프리바이오틱스(말린 자두)와 폐경 후 여성의 면역 기능

미국에서는 매년 약 200만 명(하루 약 6,000명)의 여성이 갱년기로 알려진 여성 생식 노화의 중요한 단계에 도달합니다. 갱년기는 월경의 영구적 중단과 17β-에스트라디올 감소(즉, 에스트로겐 결핍)로 인한 난소 여포 활동 상실로 특징지어집니다. 미국 여성의 경우 갱년기 중간 연령은 51세입니다 [1]. 현재 기대 수명 80.5세를 기준으로 이 나라 여성들은 생애의 최대 3분의 1을 이 폐경 후 단계에서 보낼 것으로 예상됩니다.

면역 세포 기능, 특히 일부 T 세포 군집에 대한 17β-에스트라디올 감소의 영향은 많은 여성 건강 연구의 초점이 되었습니다. 폐경 후 여성에서는 부인암 및 유방암, 자가면역 질환, 심혈관 질환, 골다공증을 포함한 만성 질환 위험이 현저히 증가하는 것으로 널리 인정되고 있습니다. 저희 연구실 작업의 초점인 골건강 측면에서 폐경 후 여성은 폐경 전 여성(20-50세)에 비해 골절 가능성이 4배 더 높습니다. 더욱이 50세 이상 여성 3명 중 1명은 골다공증성 골절을 경험할 것입니다. 갱년기와 함께 발생하는 17β-에스트라디올 감소는 클러스터 오브 디퍼렌티에이션(CD)4+ 효과기 T 세포의 면역학적 변화를 동반하며, 가장 두드러지게는 면역억제성 T 조절(Treg) 세포에 비해 염증성 사이토카인 인터루킨(IL)-17을 발현하는 T 헬퍼 세포(즉, Th17 세포)의 증가가 있습니다. Th17 세포는 파골세포형성의 매우 강력한 촉진제이며 에스트로겐 결핍에서 발생하는 골흡수를 가속화합니다. 대조적으로, 폐경과 함께 감소하거나 변화가 없는 것으로 보고되는 Treg의 골보호 역할은 항염증 특성을 넘어 인간에서는 덜 명확합니다. 결과적으로, Th17 세포의 증가가 에스트로겐 감소에 대응하여 보고된 변경된 Treg/Th17 비율의 주요 결정 인자이며 폐경 후 골다공증의 병리생리학에서 중심 역할을 합니다.

최근 증거에 따르면 장 미생물군이 이 골면역학적(즉, T 세포) 반응의 중요한 조절자이며, 따라서 장-뼈 축을 에스트로겐 결핍 유발 골손실을 예방하기 위한 실행 가능한 표적으로 확립하고 있습니다. 임상 연구에서는 장 미생물군을 변경하기 위해 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 활용하는 것이 뼈와 미네랄 대사에 유익한 효과가 있음을 보여주었습니다. 폐경 후 골다오공증 동물 모델에서 프로바이오틱스와 프리바이오틱스는 장 유래 대사산물(예: 단쇄지방산(SCFA))을 증가시키고, 더 관용성 또는 항염증 면역 반응을 프로그래밍하는 동시에 골손실을 예방합니다. 건조 자두와 동물 모델에서 골손실을 예방할 뿐만 아니라 역전시키는 독특한 능력에 대한 저희 연구실의 광범위한 작업은 이것이 생체 외에서 T 세포 기능을 개선하고 폴리페놀과 탄수화물 성분 모두가 프리바이오틱스 활성에 기여함을 밝혔습니다. 이러한 발견들은 세 가지 별도의 임상 시험의 강력한 증거와 결합되어 건조 자두가 폐경 후 골손실을 예방하는 능력을 지지하며 [1-3], 동물 모델에서 관찰된 이러한 장 매개 면역 기능 변화가 인간 대상으로 전환되는지 테스트하기 위한 우수한 프리바이오틱스 후보로 만듭니다.

에스트로겐의 연령 관련 변화 외에도 폐경 후 여성의 T 세포 생물학에 영향을 미치는 다른 요인들(예: 비타민 D 상태)은 그들의 골다공증 위험을 더욱 악화시킬 수 있습니다. 미국 51-70세 여성 중 28%는 비타민 D 불충분, 10%는 의학연구소 지침에 따른 비타민 D 결핍 상태입니다. 비타민 D는 골격 건강에서의 역할로 알려져 있지만, 중요한 골격 외 기능에 대한 증거가 계속 나타나고 있습니다. 1,25-(OH)2D3는 동시에 염증성 Th17 세포를 억제하고 항염증 Treg 세포의 수와 기능을 증가시킵니다. 더욱이, 비타민 D의 면역 기능에 대한 영향은 비록 간접적으로지만 최근 장 미생물군과 연결되었습니다. 따라서 비타민 D 상태가 손상된 폐경 후 여성은 T 세포 매개 질병(예: 자가면역 질환 및 골다공증)의 더 큰 위험에 직면할 수 있으며, 이는 장 미생물군을 표적으로 하는 중요성을 더욱 부각시킵니다.

이 연구의 목표는 프리바이오틱스 활성을 가진 식품인 건조 자두의 식이 보충이 T 효과기 세포(즉, Th17 및 Treg)와 그 기능에 어떻게 영향을 미치는지 이해하고, 숙주의 비타민 D 상태가 이 반응을 변경하는지 탐구하는 것입니다. 해결할 기본적인 질문들은 다음과 같습니다: 1) 건조 자두로 식이를 보충하는 것이 면역 기능(즉, T 효과기 세포)에 영향을 미치는지 여부; 2) 에스트로겐 결핍과 관련된 T 세포 변화를 막기 위한 표적으로서 장 미생물군임을 입증한 우리의 전임상 연구 결과가 폐경 후 여성으로 전환되는지 여부; 그리고 3) 숙주의 비타민 D 상태가 이 프리바이오틱스에 대한 반응에 영향을 미치는지 여부.

이를 위해 우리는 60-75세 건강한 폐경 후 여성을 모집하여 건조 자두 유무에 따른 무작위 교차 대조 시험에 참여하도록 할 것입니다. 우리는 n=30명의 여성을 등록할 계획입니다. 적격 지원자는 IU 헬스 대학 병원의 임상 연구 센터에서 5번의 연구 방문을 완료할 것입니다. 방문 1에서 지원자는 참여 자격을 확인하기 위한 검사를 받고, 사전 동의 후 신체 계측, 기초 골밀도 스캔 및 신체 기능 평가를 받을 것입니다. 방문 2 및 모든 후속 방문 전에 참가자는 대변 샘플을 수집하고 3일간의 식이 기록을 자동 자가 관리 24시간(ASA24)에 입력할 것입니다.

주요 연구 방문(방문 2-5)은 두 개의 군(각 4주 동안 실행 및 1주 적응 기간)과 세척 기간(2-4주)으로 나뉩니다. 방문 2에서 참가자는 컴퓨터 생성 난수 목록을 사용하여 군 A(건조 자두 중재 포함) 또는 군 B(건조 자두 중재 없음)에 무작위로 배정될 것입니다. 참가자가 군 A에 있을 때는 적응 프로토콜과 식이에 건조 자두 통합(50g/일 또는 하루 5-6개의 건조 자두)에 대한 지침이 제공될 것입니다. 참가자는 섭취한 건조 자두의 양과 시간을 기록하고 남은 제품을 반환할 것입니다. 연구 직원은 무료로 스낵 팩에 건조 자두를 제공할 것입니다. 스낵 팩은 캘리포니아 프룬 위원회에서 제공합니다. 방문 3에서 참가자는 방문 2에 설명된 대로 데이터 및 샘플 수집을 완료한 후 세척 기간을 시작할 것입니다. 방문 4는 세척 기간 후에 예정되며 방문 3에서 설명된 동일한 절차가 두 번째 군으로 교차하여 반복될 것입니다. 방문 5(최종 방문)에서 참가자는 데이터 및 샘플 수집을 완료할 것입니다.

방문 2-5에서 참가자는 신체 활동 및 햇빛 노출 설문지도 작성할 것입니다. 그들은 혈액 샘플을 제공하고 건강 상태 변화에 대해 연구 직원에게 알릴 것입니다. 연구의 두 군 전체에 걸쳐 참가자는 매일 배변 습관을 평가할 것입니다.