Prebiotika (Tørket Plomme) og immunfunksjon hos postmenopausale kvinner

Hvert år i USA når anslagsvis 2 millioner kvinner (~6000 kvinner hver dag) det kritiske stadiet av kvinnelig reproduktiv aldring kjent som menopause.
Menopause er karakterisert ved varig opphør av menstruasjon og tap av ovariell follikkelaktivitet forårsaket av nedgangen i 17β-estradiol (dvs. østrogenmangel).
Blant amerikanske kvinner er medianalderen for menopause 51 år [1].
Basert på en nåværende forventet levealder på 80,5 år, kan kvinner i dette landet forvente å tilbringe opptil en tredjedel av livet i dette postmenopausale stadiet.

Virkningen av redusert 17β-estradiol på immuncellers funksjon, spesielt visse T-cellepopulasjoner, har blitt fokus for mye kvinnehelseforskning.
Det er allment akseptert at kvinner etter menopause viser en betydelig økning i risiko for kroniske sykdommer, inkludert gynekologiske og brystkreftformer, autoimmune sykdommer, hjerte- og karsykdommer og osteoporose.
Når det gjelder knokkelfunksjon, som er fokus for vårt laboratoriearbeid, har postmenopausale kvinner 4 ganger større sannsynlighet for brudd sammenlignet med premenopausale kvinner (alder 20-50 år).
Dessuten vil 1 av 3 kvinner over 50 år oppleve et osteoporotisk brudd.
Nedgangen i 17β-estradiol som oppstår med menopause er ledsaget av immunologiske endringer i kluster av differensiering (CD)4+ effektor T-celler, mest notable en økning i T-hjelperceller som uttrykker den pro-inflammatoriske cytokinen interleukin (IL)-17 (dvs. Th17-celler) i forhold til de immundempende T-regulatoriske (Treg) cellene.
Th17-celler er svært potente promotorer av osteoklastogenese og akselererer beinresorpsjonen som oppstår ved østrogenmangel.
Derimot er den osteoprotektive rollen til Treg-celler, som rapporteres å enten reduseres eller forbli uendret ved menopause, mindre klar hos mennesker utover deres anti-inflammatoriske egenskaper.
Følgelig er det økningen i Th17-celler som er hovedbestemmende for den endrede Treg/Th17-ratioen som rapporteres som svar på synkende østrogen og har en sentral rolle i patofysiologien til postmenopausal osteoporose.

Nylig bevis har avdekket at tarmmikrobiotaen er en kritisk regulator av denne osteoimmunologiske (dvs. T-celle) responsen; dermed etablerer tarm-bein-aksen som et levedyktig mål for å forebygge østrogenmangel-indusert beintap.
Kliniske studier har vist at bruk av probiotika og prebiotika for å endre tarmmikrobiotaen har gunstige effekter på bein- og mineralmetabolisme.
I dyremodeller for postmenopausal osteoporose øker probiotika og prebiotika tarmavledede metabolitter (f.eks. kortkjedede fettsyrer (SCFA)), programmerer mer tolerogene eller anti-inflammatoriske immunresponser, samtidig som de forebygger beintap.
Vårt laboratoriums omfattende arbeid med tørkede plommer og deres unike evne til ikke bare å forhindre, men også reversere beintap i dyremodeller, har avdekket at det forbedrer T-cellefunksjon ex vivo og både dens polyfenoliske og karbohydratkomponenter bidrar til dens prebiotiske aktivitet.
Disse funnene kombinert med sterke bevis fra tre separate kliniske studier støtter evnen til tørkede plommer til å forebygge postmenopausalt beintap [1-3] gjør den til en utmerket prebiotisk kandidat for å teste om disse tarmmedierte endringene i immunfunksjon observert i dyremodeller oversettes til menneskelige forsøkspersoner.

I tillegg til aldersrelaterte endringer i østrogen, kan andre faktorer som påvirker T-cellebiologien til postmenopausale kvinner (f.eks. vitamin D-status) ytterligere forverre deres osteoporoserisiko.
Blant amerikanske kvinner i alderen 51-70 år er 28% vitamin D-utilstrekkelige og 10% er vitamin D-manglende ifølge Institute of Medicine-retningslinjene.
Selv om vitamin D er kjent for sin rolle i skjeletthelse, dukker det stadig opp bevis for dens viktige ekstraskjelettmessige funksjoner.
1,25-(OH)2D3 hemmer samtidig den pro-inflammatoriske Th17-cellen og øker den anti-inflammatoriske Treg-cellen, antall og funksjon.
Videre har vitamin Ds innflytelse på immunfunksjon nylig blitt koblet, om enn indirekte, til tarmmikrobiotaen.
Derfor kan postmenopausale kvinner som har svekket vitamin D-status stå overfor enda større risiko for T-celle-medierte patologier (f.eks. autoimmune sykdommer & osteoporose), som ytterligere fremhever viktigheten av å målrette tarmmikrobiotaen.

Målet med denne studien er å forstå hvår kosttilskudd med tørkede plommer, en matvare med prebiotisk aktivitet, påvirker T-effektorceller (dvs. Th17 & Treg) og deres funksjon; og å utforske om vertens vitamin D-status endrer denne responsen.
De grunnleggende spørsmålene som skal adresseres er: 1) om kosttilskudd med tørket plomme påvirker immunfunksjon (dvs. T-effektorceller); 2) om funnene fra våre prekliniske studier som demonstrerer at tarmmikrobiotaen er et mål for å motvirke T-celleendringer assosiert med østrogenmangel oversettes til postmenopausale kvinner; og 3) om vertens vitamin D-status påvirker responsen på dette prebiotikumet.

For å oppnå dette vil vi rekruttere friske postmenopausale kvinner, 60-75 år, for å delta i en randomisert crossover-kontrollstudie med og uten tørkede plommer.
Vi planlegger å inkludere n=30 kvinner.
Kvalifiserte frivillige vil fullføre 5 studiebesøk ved Clinical Research Center ved IU Health University Hospital.
Ved Besøk 1 vil frivillige gjennomgå screening for å sikre at de er kvalifisert til å delta og etter å ha gitt informert samtykke, vil de gjennomgå antropometri, en baseline beintetthetsskanning og fysiske funksjonsvurderinger.
Før Besøk 2, og alle påfølgende besøk, vil deltakere samle avføringsprøver og registrere sine 3-dagers kostdata i Automated Self-administered 24-hour (ASA24).

De primære studiebesøkene (Besøk 2-5) er delt inn i to armer (hver 4 uker i varighet med 1 uke innkjøring) og en utvaskingsperiode (2-4 uker).
Ved Besøk 2 vil deltakerne deretter bli tilfeldig tildelt Arm A (med tørket plomme-intervensjon) eller Arm B (uten tørket plomme-intervensjon) ved bruk av en datagenerert liste med tilfeldige tall.
Når deltakere er på Arm A, vil det gis instruksjoner om innkjøringsprotokollen og innlemming av tørkede plommer i kosten (50 g/dag eller 5-6 tørkede plommer per dag).
Deltakere vil registrere mengden og tidspunktet på dagen de tørkede plommene konsumeres og returnere eventuell gjenværende produkt.
Studiepersonale vil tilby de tørkede plommene i snackpakker uten kostnad.
Merk at snackpakkene leveres av California Prune Board.
Ved Besøk 3 vil deltakere fullføre datainnsamling og prøvetaking som beskrevet for Besøk 2 og deretter starte utvaskingsperioden.
Besøk 4 vil planlegges etter utvaskingsperioden og de samme prosedyrene beskrevet i Besøk 3 vil bli gjentatt med crossover til den andre armen.
Ved Besøk 5 (sluttbesøk) vil deltakere fullføre datainnsamling og prøvetaking.

Ved Besøk 2-5 vil deltakere også fullføre spørreskjemaer om fysisk aktivitet og soleksponering.
De vil gi en blodprøve, og oppdatere studiepersonale om eventuelle endringer i helsetilstanden.
Gjennom begge armer av studien vil deltakere vurdere sine vaner for tarmfunksjon på daglig basis.