Sammenligning av repeterende magnetisk stimulering og trening på Quadriceps-funksjon ved KOLS

Det har vært betydelig interesse for å finne metoder for å forbedre quadriceps-funksjonen ved KOLS, siden quadriceps-dysfunksjon er assosiert med redusert treningskapasitet5 og overlevelse hos pasienter16, uavhengig av lungefunksjon. Pulmonal rehabiliteringskurs (PR) som omfatter trening og opplæring kan øke oksidative enzymer, styrke og utholdenhet i quadriceps hos pasienter med KOLS17 og forbedre gangkapasiteten selv over en periode på 8 uker12, 18. PR er imidlertid ikke en komplett løsning: Ikke alle regioner i Storbritannia tilbyr PR, PR har bare i gjennomsnitt en opptaksrate på 50 % av pasienter og frafallet er 30 %. Også en betydelig andel av pasientene (ca. 30 %) øker ikke treningskapasiteten som følge av PR19, kanskje fordi pusten begrenser treningen de gjennomfører eller at den perifere muskelstyrken er normal19. Derfor er det interesse for alternative behandlinger eller tillegg til trening, spesielt når det gjelder lokaliserte muskelbehandlinger som ikke er begrenset av nedsatt luftveisfunksjon. Gjentatt elektrisk stimulering av femoralnerven (rES) ser ut til å være en effektiv alternativ metode for passiv trening av quadriceps-muskelen. 30 minutter rES ved 10Hz fem ganger i uken til begge bena økte muskelstyrken og treningsytelsen hos pasienter med KOLS21 og de med hjertesvikt22. Lignende resultater har blitt oppnådd med femten minutters repeterende magnetisk stimulering av femoralnerven (rMS) tre ganger i uken23. Imidlertid har behandlingsstudier med rES for å undersøke effekter på treningsytelse ofte brukt separate behandlings- og kontrollgrupper som introduserer forskjeller mellom individer i studier som allerede er begrenset av utvalgsstørrelse243 og har bare brukt frivillige mål på quadriceps-funksjon96. Den eneste biopsistudien av rES brukte et cross-over design, men biopsier ble bare tatt før og etter rES treningsperioden og ikke før og etter kontrollperioden.244 rMS-studien involverte totalt atten forsøkspersoner (ti tildelt rMS, åtte til kontroll) og biopsier ble ikke tatt for å evaluere histologiske endringer i muskelen. Med denne studien søkte jeg først og fremst å evaluere endringene i quadriceps-fiberkarakteristikker som et resultat av en intensiv rMS-protokoll, og sekundært sammenligne endringer i quadriceps-funksjonen som resultat av rMS med den kliniske gullstandarden for forbedring av muskelfunksjonen, PR.

Metoder

Etisk godkjenning Den forskningsetiske komiteen ved Ealing & West London Mental Health Trust godkjente studien (06/Q0410/54). Forsøket ble registrert i National Clinical Trials Database (NCT 00737698). 2.13.1

Prøvestørrelsesberegning Prøvestørrelsen som kreves for treningsstudien var basert på kraftberegninger fra en tidligere studie på PR fra vår gruppe221 og pilotdata fra vår gruppe på effekten av rMS på muskelstyrke (Swallow et al, upublisert) ved bruk av Stata 10 statistisk programvare. Effektberegningene var basert på funksjonsforbedringer (økning på 54m på 6MW som følge av PR og 10 % økning i quadriceps TwQ som følge av rMS, som minimum klinisk signifikante økninger) i stedet for økninger i muskelfiber CSA eller type I fiber proporsjoner da dataene for sistnevnte ikke var tilgjengelige. Vi valgte en økning på 10 % rykningskraft som den minimalt signifikante økningen da tidligere data fra Mador et al viste en 9,7 % økning i rykkkraft som et resultat av 8 uker PR17. En konvensjonell styrke på 80 % med en to-halet p-verdi på ≤0,05 ble valgt, noe som indikerer at minimum ti pasienter var nødvendig for PR-armen og tjueseks for rMS-armen. Vi hadde som mål å rekruttere femten til PR-gruppen og tretti til rMS-gruppen for å tillate frafall av pasienter med de hastighetene vi tidligere har møtt. Ved ferdigstillelse var det sytten i PR-gruppen og trettisju i rMS-gruppen.

Emnevalg Åttiseks KOLS-pasienter samtykket til tverrsnittsstudien også samtykket til treningsstudien, derfor var inklusjons- og eksklusjonskriteriene som for tverrsnittsstudien. Pasienter ble forhindret fra å starte et nytt treningsregime eller ny vanlig medisin fra samtykke til fullføring av studien, og pasienter ble oppfordret til å kontakte meg på dag 1 av en akutt forverring slik at passende behandling kunne settes i gang. Studiedesignet og flyten av deltakere gjennom studien er vist i fig. 4.1 og 4.2.

Randomisering FFMI ble beregnet ved bruk av bioelektrisk impedans (metode kapittel seksjon 2.4.2.1) og pasienter stratifisert til lav FFMI (<15 kg/m2 for kvinner, <16 kg/m2 for menn) og normal FFMI. De lave og normale FFMI-gruppene ble randomisert separat (så lave FFMI-pasienter var jevnt fordelt mellom behandlingsgruppene) ved bruk av et forseglet konvoluttsystem og en blokk med 4 prosedyre vektet 2:1:1 for rMS: PR: ingen aktiv behandling som kraftberegning antydet at det var nødvendig med minst dobbelt så mange pasienter i PR-armen som rMS-armen.

Vurderinger før trening Lungefunksjon, FFMI, quadriceps styrke, quadriceps utholdenhet, fysisk aktivitet og 6MW og maksimal syklusergometriytelse og HRQOL målinger ble utført som beskrevet i Metodekapittelet Seksjoner 2.4-2.7. Perkutan biopsi av quadriceps og muskelfibertypeanalyse ble utført. Pasientene gjennomgikk den fysiologiske vurderingen før trening og biopsier innen fire uker etter randomisering. Vurderingen var som beskrevet for tverrsnittsstudien (i rMS-gruppen ble begge bena testet på samme dag, i de to andre gruppene ble benet ipsilateralt til den dominerende hånden testet) og deretter fortsatte pasientene til sin tildelte behandling innen to uker.

Treningsprotokoller

Gjentatt magnetisk stimulering av femoralnerven (rMS) Dette ble levert ved hjelp av Magstim Rapid magnetisk nervestimulatorsystem (Magstim, Whitland Dyfed, Storbritannia) og overvåket av meg selv ved RBH Muscle Lab. Pasienten satt oppreist eller tilbakelent lett bakover med mattspolen viklet rundt kroppen til quadriceps-muskelen som skulle trenes, med foten av benet som ble stimulert plassert i en stropp slik at sammentrekningene ble isometriske (fig. 2.8). Stimuleringsfrekvensen var 40 Hz med en driftssyklus på 0,4 (1 s på, 4 s av). Pasientene hadde tre timers kontinuerlig rMS (bortsett fra toalettpauser) to ganger i uken over en 8-ukers periode med minst tjuefire timers hvile mellom øktene. Ved den første økten ble stimulusintensiteten økt fra 22 % kraft til 40 % kraft, og påfølgende økter var på 40 % effekt, da dette var den øvre grensen for hva pasientene kunne tolerere og maskinen kunne levere for hele økten. 40 % strøm genererte vanligvis mellom 10-20 % av pasientens MVC.

Pulmonal rehabilitering (PR) Dette ble drevet av en respiratorisk fysioterapeut ved Royal Brompton Hospital to ganger i uken med maksimalt tre pasienter per økt, så treningen ble nøye overvåket. Treningen besto av en oppvarming, deretter en times aerobic arbeid med personer som trente på en papirsykkel med en arbeidsbelastning som produserte 80 % av deres maksimale VO2 på en maksimal inkrementell syklus ergometriprotokoll, på en tredemølle, klatring i trapper og en kombinasjon av benmotstandsøvelser som involverer benvekter, knebøy og stå-til-stå-manøvrer, etterfulgt av en nedkjøling. Det ble gjort forsøk på hver økt for å øke intensiteten og/eller antall repetisjoner av hver øvelse. Øvingsarket som brukes av den tilsynsførende fysioterapeuten for å kartlegge prestasjoner er vist i fig. 2.9.

Ingen aktiv behandling (kontroller) Kontroller ble bedt om å fortsette med sine vanlige aktiviteter og ble kontaktet på telefon to til tre ganger i løpet av 8-ukers perioden for å minimere frafall og for å overvåke for akutte forverringer av KOLS. Etter avsluttet studie ble disse pasientene tatt opp på PR-kurset ved RBH dersom de ønsket det.

Vurderinger etter trening For PR- og rMS-gruppene ble de fysiologiske testene gjort fire til fem dager etter siste treningsøkt, og tre til fire dager senere ble biopsiene tatt. Kontrollene ble vurdert i samme uke som de andre. Timingen var rettet mot å minimere gruppeforskjeller fra varierende forsinkelser mellom siste treningsøkt og testing. Vurderinger etter trening innebar alle de samme testene som vurderingen før trening.

Statistisk analyse De primære utfallsmålene var a) endring i quadriceps-fiberproporsjoner og fiber-CSA i trente ben versus utrente ben i rMS-gruppe og b) endring i quadriceps-funksjon i rMS-gruppe versus PR-gruppe. All statistisk analyse ble utført ved bruk av SPSS (SPSS 15, Chicago, USA). Mann-Whitney U-testen ble brukt til å vurdere gruppeforskjeller (pasienter vs kontroller, trent vs utrent ben, endring i trent ben vs endring i utrent ben), Spearmans rangkorrelasjonskoeffisient ble beregnet for å vurdere korrelasjoner og Wilcoxon Signed-Ranks-testen ble brukt. å undersøke forskjeller mellom resultater før og etter trening i både det trente og det utrente beinet (data ikke normalfordelt). En interaksjonsfaktor ble beregnet for å vurdere effekten av eksacerbasjon under studien. En to-halet p-verdi på ≤0,05 ble brukt for å definere statistisk signifikans.