Jämförelse av repetitiv magnetisk stimulering och träning på Quadriceps-funktion vid KOL

Det har funnits ett stort intresse för att hitta metoder för att förbättra quadricepsfunktionen vid KOL, eftersom quadricepsdysfunktion är förknippad med minskad träningskapacitet5 och överlevnad hos patienter16, oberoende av lungfunktionen. Lungrehabiliteringskurser (PR) som omfattar träning och utbildning kan öka oxidativa enzymer, styrka och uthållighet i quadriceps hos patienter med KOL17 och förbättra gångkapaciteten även under en period av 8 veckor12, 18. PR är dock inte en komplett lösning: inte alla regioner i Storbritannien erbjuder PR, PR har bara i genomsnitt en upptagsfrekvens på 50 % av patienter och avhoppsfrekvensen är 30 %. Också en betydande andel av patienterna (cirka 30%) ökar inte sin träningskapacitet till följd av PR19, kanske för att andfåddhet begränsar träningen de genomför eller att deras perifera muskelstyrka är normal19. Därför finns det ett intresse för alternativa behandlingar eller tillägg till träning, särskilt när det gäller lokaliserade muskelbehandlingar som inte begränsas av försämrad andningsfunktion. Upprepad elektrisk stimulering av lårbensnerven (rES) verkar vara en effektiv alternativ metod för att passivt träna quadricepsmuskeln. 30 minuter rES vid 10Hz fem gånger i veckan till båda benen ökade muskelstyrka och träningsprestanda hos patienter med KOL21 och de med hjärtsvikt22. Liknande resultat har uppnåtts med femton minuters repetitiv magnetisk stimulering av lårbensnerven (rMS) tre gånger i veckan23. Behandlingsstudier med rES för att undersöka effekter på träningsprestation har dock ofta använt separata behandlings- och kontrollgrupper som introducerar skillnader mellan individer i studier som redan är begränsade av urvalsstorlek243 och har endast använt frivilliga mått på quadricepsfunktion96. Den enda biopsistudien av rES använde en cross-over design men biopsier togs bara före och efter rES träningsperioden och inte före och efter kontrollperioden.244 rMS-studien involverade totalt arton försökspersoner (tio tilldelade rMS, åtta till kontroll) och biopsier togs inte för att utvärdera histologiska förändringar i muskeln. Med denna studie försökte jag i första hand utvärdera förändringarna i quadricepsfiberegenskaper som ett resultat av ett intensivt rMS-protokoll, och i andra hand jämföra förändringar i quadricepsfunktion som ett resultat av rMS med den kliniska guldstandarden för att förbättra muskelfunktionen, PR.

Metoder

Etiskt godkännande Den forskningsetiska kommittén vid Ealing & West London Mental Health Trust godkände studien (06/Q0410/54). Studien registrerades i National Clinical Trials Database (NCT 00737698). 2.13.1

Provstorleksberäkning Den urvalsstorlek som krävdes för träningsstudien baserades på kraftberäkningar från en tidigare studie om PR från vår grupp221 och pilotdata från vår grupp om effekten av rMS på muskelstyrka (Swallow et al, opublicerad) med hjälp av Stata 10-statistik programvara. Effektberäkningarna baserades på funktionsförbättringar (ökning med 54m på 6MW som ett resultat av PR och 10% ökning av quadriceps TwQ som ett resultat av rMS, som minsta kliniskt signifikanta ökningar) snarare än ökningar av muskelfiber CSA eller typ I fiber proportioner eftersom uppgifterna för det senare inte var tillgängliga. Vi valde en ökning på 10% ryckkraft som den minimalt signifikanta ökningen eftersom tidigare data från Mador et al visade en 9,7% ökning av ryckkraften som ett resultat av 8 veckors PR17. En konventionell styrka på 80 % med ett tvåsidigt p-värde på ≤0,05 valdes vilket indikerar att minst tio patienter krävdes för PR-armen och tjugosex för rMS-armen. Vi siktade på att rekrytera femton till PR-gruppen och trettio till rMS-gruppen för att möjliggöra patientavhopp i de takter vi tidigare har mött. Vid avslutningen var det sjutton i PR-gruppen och trettiosju i rMS-gruppen.

Ämnesval Åttiosex KOL-patienter som samtyckte till tvärsnittsstudien samtyckte också till träningsstudien, därför var inklusions- och uteslutningskriterierna som för tvärsnittsstudien. Patienter hindrades från att påbörja någon ny träningsregim eller ny regelbunden medicin från samtycke till slutförande av studien, och patienterna uppmanades att kontakta mig på dag 1 av en akut exacerbation så att lämplig behandling kunde sättas in. Studiens design och flödet av deltagare genom studien visas i Fig. 4.1 och 4.2.

Randomisering FFMI beräknades med hjälp av bioelektrisk impedans (metoder kapitel Avsnitt 2.4.2.1) och patienter stratifierade till låg FFMI (<15 kg/m2 för kvinnor, <16 kg/m2 för män) och normal FFMI. De låga och normala FFMI-grupperna randomiserades separat (så låg FFMI-patienter var jämnt fördelade mellan behandlingsgrupper) med användning av ett förseglat kuvertsystem och ett block med 4-procedurer viktade 2:1:1 för rMS: PR: ingen aktiv behandling som effektberäkning föreslog att det krävdes minst dubbelt så många patienter i PR-armen som rMS-armen.

Bedömningar före träning Lungfunktion, FFMI, quadricepsstyrka, quadricepsuthållighet, fysisk aktivitet och 6MW och maximal cykelergometriprestanda och HRQOL-mätningar utfördes enligt beskrivningen i kapitlet Metoder Avsnitt 2.4-2.7. Perkutan biopsi av quadriceps och muskelfibertypsanalys utfördes. Patienterna genomgick den fysiologiska bedömningen och biopsier före träningen inom fyra veckor efter randomisering. Bedömningen var som beskrivits för tvärsnittsstudien (i rMS-gruppen testades båda benen samma dag, i de andra två grupperna testades benet ipsilateralt till den dominanta handen) och sedan fortsatte patienterna till sin tilldelade behandling inom två Veckor.

Utbildningsprotokoll

Repetitiv magnetisk stimulering av lårbensnerven (rMS) Detta levererades med Magstim Rapid magnetiska nervstimulatorsystem (Magstim, Whitland Dyfed, Storbritannien) och övervakades av mig själv på RBH Muscle Lab. Patienten satt upprätt eller lutade sig något bakåt med mattspolen lindad runt kroppen på quadricepsmuskeln som skulle tränas, med foten av benet som stimulerades placerad i en rem så att sammandragningarna var isometriska (fig. 2.8). Stimuleringsfrekvensen var 40 Hz med en arbetscykel på 0,4 (1 s på, 4 s av). Patienterna hade tre timmars kontinuerlig rMS (bortsett från toalettraster) två gånger i veckan under en 8-veckorsperiod med minst tjugofyra timmars vila mellan sessionerna. Vid den första sessionen ökades stimulansintensiteten från 22 % effekt till 40 % effekt, och efterföljande sessioner var på 40 % effekt eftersom detta var den övre gränsen för vad patienterna kunde tolerera och maskinen kunde leverera under hela sessionen. 40 % effekt genererade i allmänhet mellan 10-20 % av patientens MVC.

Lungrehabilitering (PR) Detta drevs av en forskningsrespiratorisk sjukgymnast vid Royal Brompton Hospital två gånger i veckan med högst tre patienter per session så träningen övervakades noggrant. Träningen bestod av en uppvärmning, sedan en timmes aerobt arbete med försökspersoner som tränade på en papperscykel med en arbetsbelastning som producerade 80 % av deras maximala VO2 på ett maximalt inkrementellt cykelergometriprotokoll, på ett löpband, klättring i trappor och en kombination av benmotståndsövningar som involverar benvikter, knäböj och manövrer att stå upp, följt av en nedkylning. Försök gjordes vid varje pass för att öka intensiteten och/eller antalet repetitioner av varje övning. Träningsbladet som används av den övervakande sjukgymnasten för att kartlägga prestationer visas i fig. 2.9.

Ingen aktiv behandling (kontroller) Kontroller ombads att fortsätta med sina vanliga aktiviteter och kontaktades per telefon två till tre gånger under 8-veckorsperioden för att minimera avhopp och för att övervaka akuta exacerbationer av KOL. Efter avslutad studie skrevs dessa patienter in på PR-kursen på RBH om de så önskade.

Utvärderingar efter träning För PR- och rMS-grupperna gjordes de fysiologiska testerna fyra till fem dagar efter det sista träningspasset, och tre till fyra dagar senare togs biopsierna. Kontroller utvärderades under samma vecka som de andra. Timingen syftade till att minimera gruppskillnader från varierande förseningar mellan det senaste träningspasset och testet. Bedömningar efter utbildningen innebar alla samma test som bedömningen före utbildningen.

Statistisk analys De primära utfallsmåtten var a) förändring i quadriceps-fiberproportioner och fiber-CSA i tränade ben kontra otränade ben i rMS-grupp och b) förändring i quadriceps-funktion i rMS-grupp kontra PR-grupp. All statistisk analys utfördes med SPSS (SPSS 15, Chicago, USA). Mann-Whitney U-testet användes för att bedöma gruppskillnader (patienter vs kontroller, tränat vs otränat ben, förändring i tränat ben vs förändring i otränat ben), Spearmans rangkorrelationskoefficient beräknades för att bedöma korrelationer och Wilcoxon Signed-Ranks-testet användes att undersöka skillnader mellan resultat före och efter träning i både det tränade och det otränade benet (data ej normalfördelade). En interaktionsfaktor beräknades för att bedöma effekten av exacerbation under studien. Ett tvåsidigt p-värde på ≤0,05 användes för att definiera statistisk signifikans.