Etablering av funksjonelle biomarkører for spaced theta-burst-stimulering

Overordnet studiedesign:

Etterforskerne foreslår en funksjonell MR-studie av 10 friske deltakere rekruttert fra samfunnet ved å bruke et cross-over-design over to dager. På dag 1 vil halvparten av deltakerne bli randomisert til å motta iTBS og halvparten vil motta cTBS. På skannedag 2 vil den alternative formen for TBS bli brukt slik at alle deltakerne vil ha fullført iTBS- og cTBS-økter på slutten av de to studiedagene.

MR-skanning dag 1 og 2 vil være identiske bortsett fra at iTBS påføres den ene dagen og cTBS på den andre. Varigheten av MR-skanningen vil være omtrent 120 minutter hver dag. iTBS- og cTBS-skanningsøktene vil bli adskilt med minst 3 dager for å sikre at effekten av skanningsdag 1 ikke overføres til skanningsdag 2.

Hver skannedag vil bestå av følgende økter:

1. Pre-scan økt
2. Grunnlinjeskanning
3. TBS (individuelt målrettet mot M1)
4. Skanning etter TBS

Deltakere og screening:

10 friske personer fra samfunnet skal rekrutteres. Potensielle deltakere vil bli screenet ved å bruke MR Safety Screening Questionnaire, Transcranial Magnetic Stimulation Adult Safety Screen (TASS) og Mini Mental State Examination (MMSE) for å ekskludere personer med kontraindikasjoner for henholdsvis MR, TMS eller kognitive svekkelser. Kvalifiserte deltakere vil gi skriftlig informert samtykke.

Eksperimentelt design:

Deltakerne vil bli bedt om å avstå fra å ta smertestillende medisiner i 24 timer før skannedagene. Ved starten av hver skannedag vil deltakerne først gjennomgå en forhåndsskanning utenfor skanneren. I denne økten vil baseline hvilemotoriske terskler og smerteterskler til laserstimuli bli oppnådd. Deltakerne vil også få mulighet til å øve på motor- og smerteoppgavene som de skal utføre i MR-øktene i løpet av denne tiden. For den motoriske oppgaven vil deltakerne bli bedt om å trykke på fingeren når en verbal og/eller auditiv pekepinn er gitt. For smerteoppgaven vil deltakerne passivt oppleve og vurdere laserstimuli påført forskjellige regioner av rygg på fingrene/hendene ved hjelp av en 0-10 numerisk vurderingsskala (NRS). Det vil bli vurdert både smerteintensitet og smerteubehag.

På begge skannedagene (iTBS og cTBS) vil baseline MR-skanninger bli innhentet. Disse skanningene vil inkludere følgende: en høyoppløselig anatomisk skanning, en hviletilstandsskanning, en motorisk oppgaveskanning, en smerteoppgaveskanning, cerebral blodstrømsavbildning og en interleaved TMS-fMRI-skanning.

Deltakerne vil deretter bli fjernet fra skanneren og motta en TBS-sesjon med avstand (enten iTBS eller cTBS avhengig av dagen) hvor 2 TBS-protokoller brukes med en 15-minutters pause mellom. TBS vil bli påført kl. Stimuleringen vil bli levert ved 90 % av hvilemotorterskelen. Hjerneregionen som vil bli målrettet er M1-regionen med høyest aktivitet fra fMRI-motoroppgaven som skjedde i grunnlinjeskanningen. På denne måten vil hver deltaker motta TBS som er individuelt målrettet basert på deres hjernefunksjon.

Etter TBS vil deltakerne deretter motta post-TBS MR-skanning som beskrevet i grunnlinjeskanningsøkten.

Studiespesifikasjoner:

rTMS-administrasjon: Ved å bruke enkeltpuls-TMS vil hodebunnsposisjonen til laveste motoriske terskel for høyre første dorsal interosseous eller abductor pollicis brevis-muskler bli bestemt. Hvilemotorterskel (rMT) vil bli definert av den laveste kraftinnstillingen som gir en synlig muskelsammentrekning i 50 % forsøk med PEST-programvare. Etterforskerne vil deretter utføre 40 sekunder med cTBS eller iTBS (avhengig av økten), som vil bli fulgt av 15 minutters mellomrom, og deretter ytterligere 40 sekunder med cTBS eller iTBS som tidligere beskrevet. Den individualiserte TBS-målplasseringen for venstre M1 vil bli bestemt ved å bruke hver deltakers funksjonelle motoriske oppgave MR-skanning og Localite Neuronavigation. Grunnlinjens strukturelle skanning oppnådd under skanning 1 vil også bli brukt for denne lokaliseringsprosessen.

Prosedyrer for vurdering av smerteinduksjon: På skanningsdagene vil baseline varmesensasjonsterskel, varmesmerteterskel (HPTpre) og suprathreshold stimulusintensiteter og maksimal varmetoleransetemperatur (HTTpre) bli bestemt for hver frivillig ved bruk av en MR-sikker infrarød diodelaserstimulator. En varmerampe på 1,5 s opp til 20 °C/s vil bli brukt på 10-20 flekker (40 mm2) på den hårete huden på hånden og fingrene (men ikke tommelen) til deltakerne.

Smerteterskel vil bli bestemt ved hjelp av en tilfeldig trapp metode for vurdering. Den gjennomsnittlige lasereffekten som er nødvendig for å gi en vurdering på "1" vil bli brukt for å etablere smerteterskelen. For å bestemme et intensitet-effekt forhold, vil pulser deretter påføres med økende stimulusintensiteter til forskjellige områder av rygg på hånden/fingrene med minst 30 s mellom stimuli. Forsøkspersonene vil bli bedt om å vurdere smerteintensiteten og ubehageligheten umiddelbart etter hver stimulus (0 til 10, NRS).

Stimulusintensiteten vil økes i trinn på 300 mW. Intensitetsøkninger vil fortsette inntil en gitt pasient rapporterer et nivå av moderat smerteintensitet (5 av 10, NRS). Denne intensiteten vil bli ansett som "overterskel" for skanningsstudiene. For å trene frivillige i å rangere smerten deres med en 11-punkts numerisk vurderingsskala (0 til 10, NRS), vil temperaturen på laseren deretter settes til å fremkalle tilfeldige hudtemperaturer i 5 s mellom den enkelte HPTpre og HTTpre atskilt med 30-s intervaller, og de frivillige ble bedt om å rangere smertene sine. For skanninger etter rTMS-utvidet hypnotisk analgesi eller hypnotisk analgesi alene (sham rTMS + hypnotisk analgesi), vil varmesmerteskår fremkalt av den forhåndsetablerte terskel- og overterskellaserkraften bli vurdert etter hver skanning. Reduserte smertevurderinger vil bestemme styrken til eventuell smertestillende effekt TBS. Forsøkspersonene vil bli bedt om å vurdere sin laserfremkalte smerte etter hver stimulus under hver skanning.

Fysiologisk datainnsamling: Gjennom skanningsprosedyren vil vi overvåke perifer autonom fysiologi ved å bruke MR-kompatible EKG-ledninger og et brystbelte som overvåker respirasjonen. Dette vil tillate oss å beregne respiratorisk sinusarytmi, som gir et godt estimat av vagal tonus, som igjen er assosiert med bedre hjertehelse og selvberoligende. Tilpassede algoritmer utviklet her på Stanford for samtidig fMRI/EEG for å fjerne MR-skannerartefakter fra EKG-sporingen vil bli brukt.

Hjernebildeskanninger:

1. T1-vektet skanning (anatomisk bilde med høy oppløsning)
2. Skanning i hviletilstand
3. BOLD motor-tapping oppgave scan
4. Skanning av smerteoppgaver
5. Arteriell spinnmerkingsskanning (cerebral blodstrøm)
6. Interleaved TMS-fMRI-skanning