Etablierung funktioneller Biomarker für die Spaced-Theta-Burst-Stimulation

Gesamtdesign der Studie:

Die Forscher schlagen eine funktionelle MRT-Studie mit 10 gesunden Teilnehmern vor, die aus der Gemeinschaft rekrutiert wurden, wobei ein Cross-Over-Design über zwei Tage verwendet wurde. An Tag 1 erhält die Hälfte der Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip iTBS und die andere Hälfte cTBS. Am Scan-Tag 2 wird die alternative Form von TBS angewendet, sodass alle Teilnehmer am Ende der beiden Studientage iTBS- und cTBS-Sitzungen abgeschlossen haben.

Die Tage 1 und 2 der MRT-Untersuchung sind identisch, außer dass an einem Tag iTBS und am anderen cTBS angewendet wird. Die Dauer der MRT-Untersuchungssitzung beträgt ungefähr 120 Minuten pro Tag. Die iTBS- und cTBS-Scan-Sitzungen werden durch mindestens 3 Tage getrennt, um sicherzustellen, dass die Auswirkungen von Scan-Tag 1 nicht auf Scan-Tag 2 übertragen werden.

Jeder Scan-Tag besteht aus den folgenden Sitzungen:

1. Pre-Scan-Sitzung
2. Grundlegender Scan
3. TBS (individuell ausgerichtet auf M1)
4. Post-TBS-Scan

Teilnehmer und Screening:

10 gesunde Personen aus der Gemeinde werden rekrutiert. Potenzielle Teilnehmer werden mit dem MRI Safety Screening Questionnaire, dem Transcranial Magnetic Stimulation Adult Safety Screen (TASS) und der Mini Mental State Examination (MMSE) untersucht, um Personen mit Kontraindikationen für MRT, TMS bzw. mit kognitiven Beeinträchtigungen auszuschließen. Berechtigte Teilnehmer geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Experimentelles Design:

Die Teilnehmer werden gebeten, 24 Stunden vor den Scan-Tagen keine analgetischen Medikamente einzunehmen. Zu Beginn jedes Scan-Tages durchlaufen die Teilnehmer zunächst eine Pre-Scan-Sitzung außerhalb des Scanners. In dieser Sitzung werden motorische Ruheschwellenwerte und Schmerzschwellenwerte für Laserreize ermittelt. Die Teilnehmer haben auch die Möglichkeit, die motorischen und Schmerzaufgaben zu üben, die sie während dieser Zeit in den MRT-Sitzungen durchführen werden. Bei der motorischen Aufgabe werden die Teilnehmer gebeten, mit dem Finger zu tippen, wenn ein verbaler und/oder akustischer Hinweis gegeben wird. Für die Schmerzaufgabe erleben und bewerten die Teilnehmer passiv Laserreize, die auf verschiedene Regionen des Finger-/Handrückens mit einer numerischen Bewertungsskala (NRS) von 0-10 angewendet werden. Bewertungen werden sowohl für die Schmerzintensität als auch für die Schmerzunannehmlichkeit vorgenommen.

An beiden Scan-Tagen (iTBS und cTBS) werden Basis-MRT-Scans erfasst. Diese Scans umfassen Folgendes: einen hochauflösenden anatomischen Scan, einen Ruhezustandsscan, einen motorischen Aufgabenscan, einen Schmerzaufgabenscan, Bildgebung des zerebralen Blutflusses und einen verschachtelten TMS-fMRI-Scan.

Die Teilnehmer werden dann aus dem Scanner entfernt und erhalten eine zeitlich versetzte TBS-Sitzung (je nach Tag entweder iTBS oder cTBS), wobei 2 TBS-Protokolle mit einer 15-minütigen Pause dazwischen angewendet werden. TBS wird angewendet bei Die Stimulation wird bei 90 % der motorischen Ruheschwelle abgegeben. Die anvisierte Hirnregion ist die M1-Region mit der höchsten Aktivität aus der fMRT-Motoraufgabe, die im Ausgangsscan aufgetreten ist. Auf diese Weise erhält jeder Teilnehmer TBS, das individuell auf seine Gehirnfunktion abgestimmt ist.

Nach TBS erhalten die Teilnehmer dann ihre Post-TBS-MRT-Scans, wie in der Baseline-Scan-Sitzung beschrieben.

Studienbesonderheiten:

rTMS-Verabreichung: Mittels Single-Puls-TMS wird die Kopfhautposition der niedrigsten motorischen Schwelle für den rechten ersten dorsalen interossären oder M. abductor pollicis brevis bestimmt. Die motorische Ruheschwelle (rMT) wird durch die niedrigste Leistungseinstellung definiert, die eine sichtbare Muskelkontraktion in 50 % der Versuche mit PEST-Software erzeugt. Die Ermittler führen dann 40 Sekunden cTBS oder iTBS (je nach Sitzung) durch, gefolgt von 15 Minuten Pause und dann weiteren 40 Sekunden cTBS oder iTBS, wie zuvor beschrieben. Der individualisierte TBS-Zielort für den linken M1 wird anhand des MRT-Scans der funktionellen motorischen Aufgabe jedes Teilnehmers und der Localite Neuronavigation bestimmt. Der bei Scan 1 erhaltene Basislinien-Strukturscan wird ebenfalls für diesen Lokalisierungsprozess verwendet.

Verfahren zur Beurteilung der Schmerzinduktion: An den Untersuchungstagen werden für jeden Freiwilligen mit einem MRT-sicheren Infrarot-Diodenlaserstimulator die Wärmeempfindungsschwelle zu Beginn, die Wärmeschmerzschwelle (HPTpre) und die überschwelligen Reizintensitäten sowie die maximale Wärmetoleranztemperatur (HTTpre) bestimmt. Eine 1,5 s lange Erwärmungsrampe von bis zu 20 °C/s wird auf 10–20 Punkte (40 mm2) auf der behaarten Haut der Hand und der Finger (aber nicht des Daumens) der Teilnehmer angewendet.

Die Schmerzschwelle wird unter Verwendung einer Zufallstreppenbewertungsmethode bestimmt. Die durchschnittliche Laserleistung, die erforderlich ist, um eine Bewertung von "1" zu erzeugen, wird verwendet, um die Schmerzschwelle festzulegen. Zur Bestimmung einer Intensitäts-Wirkungs-Beziehung werden dann Pulse mit zunehmender Reizintensität auf verschiedene Bereiche des Handrückens/der Finger mit einem Abstand von mindestens 30 s zwischen den Reizen appliziert. Die Probanden werden gebeten, die Schmerzintensität und Unannehmlichkeit unmittelbar nach jedem Stimulus (0 bis 10, NRS) zu bewerten.

Die Stimulusintensitäten werden in 300-mW-Schritten erhöht. Die Intensitätssteigerungen werden fortgesetzt, bis ein bestimmter Proband eine mäßige Schmerzintensität meldet (5 von 10, NRS). Diese Intensität wird für die Scan-Studien als "überschwellig" betrachtet. Um Freiwillige darin zu schulen, ihre Schmerzen mit einer numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala (0 bis 10, NRS) zu bewerten, wird die Temperatur des Lasers dann so eingestellt, dass sie zufällige Hauttemperaturen für 5 s zwischen den einzelnen HPTpre und HTTpre hervorruft, die durch getrennt sind 30-Sekunden-Intervallen, und die Freiwilligen wurden gebeten, ihre Schmerzen zu bewerten. Bei Scans nach rTMS-unterstützter hypnotischer Analgesie oder hypnotischer Analgesie allein (Schein-rTMS + hypnotische Analgesie) werden nach jedem Scan Hitzeschmerz-Scores bewertet, die durch die vorab festgelegte Schwelle und überschwellige Laserleistungen hervorgerufen werden. Verringerte Schmerzbewertungen bestimmen die Stärke jeglicher analgetischer Wirkung von TBS. Die Probanden werden gebeten, ihren laserevozierten Schmerz nach jedem Stimulus während jedes Scans zu bewerten.

Physiologische Datenerfassung: Während des gesamten Scanvorgangs überwachen wir die periphere autonome Physiologie mit MRT-kompatiblen EKG-Ableitungen und einem Brustgurt, der die Atmung überwacht. Auf diese Weise können wir die respiratorische Sinusarrhythmie berechnen, die eine gute Schätzung des Vagustonus liefert, was wiederum mit einer besseren Herzgesundheit und Selbstberuhigung verbunden ist. Angepasste Algorithmen, die hier in Stanford für simultanes fMRT/EEG entwickelt wurden, um MRT-Scannerartefakte aus der EKG-Aufzeichnung zu entfernen, werden angewendet.

Bildgebende Scans des Gehirns:

1. T1-gewichteter Scan (hochaufgelöstes anatomisches Bild)
2. Resting-State-Scan
3. BOLD Motor-Tap-Task-Scan
4. Pain-Task-Scan
5. Arterial-Spin-Labeling-Scan (zerebraler Blutfluss)
6. Verschachtelter TMS-fMRI-Scan