Komórki ALPP CAR-T w leczeniu zaawansowanych guzów litych ALPP-dodatnich

Kryteria włączenia:

1. Być w stanie zrozumieć i podpisać Dokument świadomej zgody. Bądź gotowy przestrzegać procedury i protokołu badania klinicznego;
2. Wiek 18–70 lat (w tym wartość graniczna), zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Przewidywany okres ważności wynosi ponad 3 miesiące od daty podpisania świadomej zgody;
4. Wynik ECOG 0-1;
5. Guzy lite z przerzutami lub nawrotami potwierdzone histopatologicznie;
6. Oporny na standardowe leczenie oceniany na podstawie oceny radiologicznej;
7. Być w stanie dostarczyć świeżą lub zakonserwowaną próbkę tkanki;
8. Co najmniej 1 zmiana mierzalna (wg RECIST 1.1);
9. Dodatnia ekspresja ALPP określona metodą IHC;

10. Funkcja szpiku narządowego pacjentów spełnia następujące wymagania:

    1. Funkcja szpiku: ANC≥ 1,5 × 109/L; liczba PLT ≥ 75×109/l; HGB ≥ 90 g/l;
    2. Funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotność GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN;
    3. Czynność wątroby: ALT i AST ≤ 2,5-krotność GGN (w przypadku przeniesienia/nacieku wątroby ≤ 5,0-krotności GGN); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność GGN (z zespołem Gilberta <3×GGN);
    4. Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5-krotność GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min;
    5. Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45%;
    6. Czynność płuc: Wymuszona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) ≥ 50%.
11. Przed podaniem pierwszej dawki pacjenci muszą wyzdrowieć po toksycznych skutkach poprzedniego leczenia (stopień CTCAE ≤ 1, z wyjątkiem określonych kryteriów, takich jak „łysienie”), a badacz ustali, że odpowiadające im zdarzenia niepożądane nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa .

12. W przypadku mężczyzn lub kobiet w wieku rozrodczym: od chwili podpisania ICF do co najmniej 24 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, w tym wkładek wewnątrzmacicznych itp.

    Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym, które przeszły sterylizację chirurgiczną (w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię) lub które były w okresie pomenopauzalnym przez ponad 24 miesiące, uważa się za kobiety niemające potencjału do zajścia w ciążę.

13. Można ustalić odpowiedni dostęp żylny w celu niezbędnego pobrania krwi i nie ma przeciwwskazań do wykonania leukaferezy.

Kryteria wykluczenia:

Kryteria włączenia:

1. Być w stanie zrozumieć i podpisać Dokument świadomej zgody. Bądź gotowy przestrzegać procedury i protokołu badania klinicznego;
2. Wiek 18–70 lat (w tym wartość graniczna), zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Przewidywany okres ważności wynosi ponad 3 miesiące od daty podpisania świadomej zgody;
4. Wynik ECOG 0-1;
5. Guzy lite z przerzutami lub nawrotami potwierdzone histopatologicznie;
6. Oporny na standardowe leczenie oceniany na podstawie oceny radiologicznej;
7. Być w stanie dostarczyć świeżą lub zakonserwowaną próbkę tkanki;
8. Co najmniej 1 zmiana mierzalna (wg RECIST 1.1);
9. Dodatnia ekspresja ALPP określona metodą IHC;

10. Funkcja szpiku narządowego pacjentów spełnia następujące wymagania:

    1. Funkcja szpiku: ANC≥ 1,5 × 109/L; liczba PLT ≥ 75×109/l; HGB ≥ 90 g/l;
    2. Funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotność GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotność GGN;
    3. Czynność wątroby: ALT i AST ≤ 2,5-krotność GGN (w przypadku przeniesienia/nacieku wątroby ≤ 5,0-krotności GGN); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność GGN (z zespołem Gilberta <3×GGN);
    4. Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5-krotność GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min;
    5. Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45%;
    6. Czynność płuc: Wymuszona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) ≥ 50%.
11. Przed podaniem pierwszej dawki pacjenci muszą wyzdrowieć po toksycznych skutkach poprzedniego leczenia (stopień CTCAE ≤ 1, z wyjątkiem określonych kryteriów, takich jak „łysienie”), a badacz ustali, że odpowiadające im zdarzenia niepożądane nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa .

12. W przypadku mężczyzn lub kobiet w wieku rozrodczym: od chwili podpisania ICF do co najmniej 24 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie skutecznych metod antykoncepcji, w tym wkładek wewnątrzmacicznych itp.

    Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym, które przeszły sterylizację chirurgiczną (w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię) lub które były w okresie pomenopauzalnym przez ponad 24 miesiące, uważa się za kobiety niemające potencjału do zajścia w ciążę.

13. Można ustalić odpowiedni dostęp żylny w celu niezbędnego pobrania krwi i nie ma przeciwwskazań do wykonania leukaferezy.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci z przerzutami do OUN, u których leczenie miejscowe nie powiodło się; można uwzględnić pacjentów bez objawowych przerzutów do mózgu w ciągu 14 dni przed leczeniem lub ze stabilnymi objawami klinicznymi i niewymagającymi stosowania kortykosteroidów lub innego leczenia przerzutów do mózgu;
2. Wcześniejsza choroba nowotworowa ze wskazaniami innymi niż docelowe w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonych nowotworów złośliwych, ze stabilnością przez ponad 5 lat i minimalnym ryzykiem nawrotu w ocenie badacza; oraz rak in situ bez cech wznowy po odpowiednim leczeniu;
3. Pacjenci z jakąkolwiek aktywną chorobą autoimmunologiczną, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub wymagający ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów (odpowiednik prednizonu ≥10 mg/dobę) lub terapii immunosupresyjnej, lub z zespołami (osobnicy z chorobami skóry, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego lub którzy przeszli astmę/alergię dziecięcą bez można uwzględnić dowolną interwencję w przypadku osób dorosłych stosujących stabilną terapię zastępczą hormonami tarczycy z powodu autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy);
4. Historia niedoborów odporności, w tym dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV lub inne nabyte lub wrodzone niedobory odporności;
5. Historia dziedzicznych lub nabytych zaburzeń krzepnięcia;
6. Obecność schorzeń lub objawów klinicznych ze strony układu krążenia, w tym: a. zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie ≥ 3. stopnia w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie otrzymujące leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe ze względu na duże ryzyko zakrzepicy; B. Przewlekła niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (klasa NYHA ≥ II); C. Historia niestabilnej dławicy piersiowej; D. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; mi. Klinicznie istotne złośliwe zaburzenia rytmu (z wyjątkiem migotania przedsionków, napadowego częstoskurczu nadkomorowego); F. Klinicznie istotne wydłużenie QTcF (QTcF > 450 ms dla mężczyzn, QTcF > 470 ms dla kobiet, obliczone ze wzoru Fridericii); G. Źle kontrolowane nadciśnienie.
7. Obecność czynnej infekcji (w ocenie badacza można uwzględnić gorączkę spowodowaną rozrostem nowotworu);
8. Aktywna gruźlica płuc wykryta w wywiadzie lub tomografii komputerowej, lub historia aktywnej gruźlicy płuc w ciągu ostatniego roku przed włączeniem, lub historia aktywnej gruźlicy płuc ponad rok temu bez odpowiedniego leczenia;
9. Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C (aktywne zapalenie wątroby typu B definiowane jako kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) > dolna granica wykrywalności; aktywne zapalenie wątroby typu C definiowane jako kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA) > dolna granica wykrywalności) lub dodatni wynik badań serologicznych w kierunku kiły;
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby z dodatnim wynikiem testu ciążowego z krwi;
11. Poważna operacja lub poważny uraz w ciągu 28 dni przed limfodeplecją;
12. Szczepienie żywymi lub atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed limfodeplecją;
13. Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo (z wyłączeniem terapii wziewnej, leczenia miejscowego lub fizjologicznej terapii zastępczej) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed limfodeplecją;
14. Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed limfodeplecją (z wyjątkiem uczestników uczestniczących w obserwacyjnych, nieinterwencyjnych badaniach klinicznych lub w okresie obserwacji przeżycia w interwencyjnym badaniu klinicznym);
15. Napady oporne na leczenie lub uporczywe, znaczny wysięk w jamie opłucnej lub brzuchu, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub u osób, które według oceny badacza są obciążone wysokim ryzykiem znacznego krwawienia z powodu martwicy nowotworu;
16. Współistniejące ciężkie choroby organiczne lub psychiczne;
17. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu stałego albo terapia nerkozastępcza;
18. W ocenie badacza pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z guzem lub objawami ucisku wynikającymi z dużego ciężaru guza wymagającymi leczenia paliatywnego lub radioterapii powinni zakończyć leczenie przed przystąpieniem do badania;
19. Historia nadużywania substancji lub nadużywania alkoholu lub narkotyków;
20. wcześniejsza terapia komórkowa (TCR-T, CAR-T, TIL itp.);
21. Wcześniejsza ciężka reakcja alergiczna na jakikolwiek lek lub jego składniki w tym badaniu;
22. Pacjenci, których stan został uznany przez badacza za nieodpowiedni do tego badania.