Skuteczność i bezpieczeństwo biozimarów trastuzumabu i biopodobów pertuzumabowych w połączeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem odbytnicy HER2-dodatni (NePHera)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 18 lat;
2. Pacjenci z rakiem odbytnicy potwierdzone histologią lub cytologią; Lokalnie zaawansowany (CT3/T4, N+, odległość od dolnej krawędzi guza do wiązki odbytu ≤ 12 cm) gruczolakoraka odbytnicy (przy użyciu 8. edycji stopnia oceny AJCC TNM);
3. HER2 Pozytyw po wykryciu: HER2 dodatni jest zdefiniowany jako wynik testu IHC 3+ lub wynik testu IHC 2+ i metoda FISH potwierdza dodatnią amplifikację genu HER2;
4. Test genu tkanki nowotworowej RAS/BRAF jest dziki (poprzednie wyniki testu są dopuszczalne);
5. Poprzednie leczenie spełnia następujące wymagania: Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego;
6. Wynik ECOG PS 0-1;
7. Oczekiwany okres przeżycia wynoszący co najmniej 3 miesiące;

8. Odpowiednia funkcja narządów, testy laboratoryjne spełniają następujące kryteria (brak transfuzji krwi lub leczenia czynnika stymulującego hematopoetyczne w ciągu 14 dni):

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   2. Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/l
   3. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l
   4. Albumina ≥ 30 g/l
   5. Surowica kreatynina ≤ 1,5 × ULN i klirens kreatyniny> 50 ml/min (obliczone zgodnie z formułą Cockcroft-Gault)
   6. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × łopatka;
   7. Aminotransferaza alaniny, aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 × ULN, aminotransferaza alanina, aminotransferaza asparaginianowa ≤ 5 × ZLN u pacjentów z przerzutami wątroby;
   8. Aktywowany czas tromboplastyny ≤ 1,5 × łokci; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤ 1,5 × URN.
9. Kwalifikujące się osoby (mężczyźni i kobieta) potencjału dzieci muszą zgodzić się na stosowanie wiarygodnych metod antykoncepcyjnych (hormonalne środki antykoncepcyjne, metody barierowe lub abstynencja) z partnerami podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Samice osób w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy krwi w ciągu 7 dni przed zapisaniem się;
10. W pełni zrozum to badanie kliniczne i dobrowolnie podpisz pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci, którzy w przeszłości otrzymywali leczenie narkotykowe anty-HER2;
2. Pacjenci ze znanymi objawami klinicznymi ośrodkowego układu nerwowego lub przerzutów oponowych lub innych dowodów na to, że poszczególne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty oponowe nie były kontrolowane i są oceniane przez badacz za nieodpowiednich do włączenia;
3. Pacjenci, którzy otrzymują długoterminową terapię immunosupresyjną (takie jak cyklosporyna) lub wymagają codziennej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (takich jak> 20 mg prednizon lub równoważne leki), z wyjątkiem tych, którzy stosują lokalne glukokortykoidy za pomocą sprayu nosa, inhalacji lub innych tras;
4. Niekorzystne reakcje poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego nie odzyskały oceny oceny klasy CTCAE 5.0 ≤1 (z wyjątkiem toksyczności, takich jak łysienie, że śledczy sędzi, aby nie mieć ryzyka bezpieczeństwa);
5. Klinicznie istotne choroby żołądkowo -jelitowe, w tym między innymi ciężka choroba wątroby, zespół złego wchłaniania, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba zapalna jelit;
6. Neuropatia obwodowa stopnia 3 lub wyższa;
7. Znany niski poziom lub niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD);
8. Osoby, które przeszły poważną operację lub interwencję inwazyjną w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką (z wyłączeniem biopsji nakłucia, chemioterapii cewnika żylnego, portu infuzyjnego, implantacji stentu i drenażu przewodu żółciowego w celu łagodzenia niedrożności żółci i operacji cholecysostomii);
9. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w tym samym czasie;
10. Stosowanie jakiejkolwiek chińskiej medycyny ziołowej lub chińskiej medycyny patentowej z aktywnością przeciwnowotworową zatwierdzoną przez państwową administrację żywności i leków w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (niezależnie od rodzaju raka);
11. Wiadomo, że w przygotowaniu ma ciężkie reakcje alergiczne na badany lek lub inne składniki lub substancje substancji substancji substancji;
12. Aktywne zakażenie bakteryjne, grzybowe lub wirusowe w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (zdefiniowaną jako wymagającą dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego). Osoby, które nie mają klinicznych objawów aktywnej infekcji przed pierwszą dawką i otrzymują zapobiegawcze leczenie zakażenia, mogą być rozważone do włączenia w grupie;
13. W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką występuje niekontrolowane poważne wysięk, który wymaga częstego drenażu lub interwencji medycznej (takiego jak wysięk opłucnowy, wysięk otrzewodowy, wysięk osierdziowy itp., Który wymaga dodatkowej interwencji w ciągu 2 tygodni po interwencji, z wyłączeniem eksfoliiatowego testu cytologii wyłudzania);
14. Cierpiąc na choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toczeń rumieniowatego ogólnoustrojowego, sarkoidozę, zespół Wegenera (ziarniniak z zapaleniem poliangimicznym, choroba grobu, zapalenie stawów reumatoidalnych, zapalenie hipofysetyczne, zapalenie błony Zapalenie tarczycy (wyjątki pokazano poniżej), autoimmunologiczne zapalenie naczyń, neuropatia autoimmunologiczna (zespół Guillain-Barre) itp. Wykluczono następujące warunki: cukrzyca typu 1, niedoczynność tarczycy, która jest stabilna w przypadku hormonalnej terapii zastępczej (w tym niedoczynności tarczycy spowodowanej autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczycą lub bielalizacją, która nie wymaga leczenia układowego;
15. HBSAG dodatnie i HBV-DNA wyższe niż mierzalne dolną granicę lub 1000 kopii/ml (500 IU/ml) (w zależności od tego, w zależności od tego, co jest niższe), przeciwciało HCV dodatnie i HCV-RNA wyższe niż mierzalna dolna granica lub 1000 kopii/ml (w zależności od tego, która jest niższa); Test przeciwciał HIV pozytywny;
16. Historia nieinfekcyjnej śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc wymagającego leczenia hormonalnego;

17. Historia ciężkich chorób sercowo -naczyniowych, w tym między innymi:

    1. Ciężkie nieprawidłowości rytmu serca lub przewodzenia, takie jak arytmia komorowa wymagająca interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III itp.;
    2. QTCF> 450 milisekund w spoczynku (jeśli pierwszy 12-letni elektrokardiogram QTCF> 450 milisekund, można powtórzyć dwukrotnie, weź średnio 3 razy);
    3. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, serce lub inne implantacja stentu naczyniowego, operacja angioplastyki lub kardiocha, udar mózgu lub inne zdarzenia sercowo -naczyniowe stopnia 3 lub wyższe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem;
    4. Nowojorski stowarzyszenie serca Funkcja serca ≥ II lub Frakcja wyrzutowa lewej komory <50%;
    5. Wszelkie czynniki, które zwiększają ryzyko wydłużenia QTC lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, historia rodziny zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć krewnych pierwszego stopnia poniżej 40-letniego, stosowanie dowolnych jednoczesnych leków, o których wiadomo, że wydłużył interwał QT;
    6. Słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg w okresie badań przesiewowych). 18) Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat lub innych aktywnych nowotworów złośliwych w tym samym czasie (utwardzone zlokalizowane guzy, takie jak rak podstawowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, można uwzględnić raka pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki szyjnej in situ, rak piersi in situ itp.

19) zaszczepiony żywczkową szczepionką w ciągu 28 dni przed randomizacją. Uwaga: Sezonowa szczepionka przeciw grypie jest inaktywowaną szczepionką w szerokim sensie i może być stosowana; Szczepionka szczepionki grypy grypy jest żywczaną szczepionką i nie może być stosowana (mającą zastosowanie do immunoterapii); 20) Znany niedobór naprawy białka (DMMR) lub wysoka niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H) 21) Obecne zaburzenia psychiczne, które wpływają na zgodność; 22) kobiety w ciąży lub w okresie laktacji; 23) pacjenci, którzy stosowali silne inhibitory CYP3A4 lub silne induktory lub silne inhibitory UGT1A1 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (mającą zastosowanie do leczenia schematu folfiri); 24) Badacz uważa, że pacjent nie nadaje się do uczestnictwa w tym badaniu klinicznym z innych powodów, w tym między innymi: pacjentów z jednoczesnymi poważnymi lub niekontrolowanymi chorobami, zagrożeniami bezpieczeństwa, zakłóceniami interpretacji wyników badań i wpływu na zgodność z badaniem itp.