Długoterminowe ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego u żywych dawców nerek

*Podsumowanie badania* Wprowadzenie: W populacji ogólnej istnieje dobrze udokumentowany związek między zmniejszoną czynnością nerek a chorobami sercowo-naczyniowymi. Jednak nadal nie jest jasne, czy zmniejszona czynność nerek będąca wynikiem utraty nerki w wyniku donacji ma klinicznie istotne implikacje dla długoterminowego zdrowia sercowo-naczyniowego. Poprzednie badania wykazały sprzeczne wyniki, ale te badania miały różne horyzonty czasowe, punkty końcowe i kryteria dopasowania.

Metody: Zostanie wykorzystane dopasowane, populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe żywych dawców nerek z wykorzystaniem prowincjonalnych administracyjnych baz danych opieki zdrowotnej z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej. Poprzez użycie połączonych baz danych z każdej prowincji zostaną zidentyfikowani i porównani z dopasowanymi niedawcami (1:10) o podobnym wyjściowym stanie zdrowia i cechach demograficznych, osoby, które oddały nerkę w latach 1992-2024. Dawcy i niedawcy zostaną dopasowani w momencie donacji pod względem wieku, płci, roku nefrektomii (symulowanej nefrektomii u niedawców), miejsca zamieszkania (miejskie lub wiejskie), kwintyla dochodowego i nadciśnienia (u osób poniżej 50. roku życia). Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie złożony punkt końcowy głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowany jako złożenie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego lub hospitalizacji z powodu udaru niedokrwiennego. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować analizę każdego składnika złożonego punktu końcowego osobno, a także śmiertelność z wszystkich przyczyn. W analizie trzeciorzędowych punktów końcowych zostaną zbadane warianty MACE (np. hospitalizacje z powodu niewydolności serca i rewaskularyzacji). Zostaną zastosowane metody ochrony prywatności w celu połączenia wyników i oszacowania ryzyka w tych trzech prowincjach, ponieważ dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane ze względu na ograniczenia prywatności.

Cel badania: Celem tego badania jest ustalenie, czy żywi dawcy nerek mają zwiększone ryzyko MACE (zdefiniowanego jako złożenie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego lub hospitalizacji z powodu udaru niedokrwiennego) i śmiertelności z wszystkich przyczyn w porównaniu z starannie dobranymi niedawcami o porównywalnym wyjściowym stanie zdrowia.

*Przegląd literatury* W populacji ogólnej zmniejszona czynność nerek jest dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednak nadal nie jest jasne, czy zmniejszenie czynności nerek wynikające z donacji nerki od żywego dawcy ma klinicznie istotne implikacje dla długoterminowego zdrowia sercowo-naczyniowego. Żywi dawcy nerek doświadczają natychmiastowej utraty około 50% masy nerkowej, a nefrektomia dawcy była związana ze zmianami fizjologicznymi podobnymi do obserwowanych w innych formach zmniejszonej czynności nerek, w tym ze wzrostem ciśnienia krwi i krążących metabolitów, takich jak kwas moczowy.

Kilka badań zbadało śmiertelność z wszystkich przyczyn i sercowo-naczyniową wśród żywych dawców nerek, z w większości uspokajającymi, ale niespójnymi wynikami. Większość badań nie wykazuje dowodów na zwiększoną długoterminową śmiertelność po donacji. Jednak norweskie badanie kohortowe autorstwa Mjøen i in. (2014), z przedłużoną obserwacją, wykazało wyższe ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z wszystkich przyczyn wśród dawców w porównaniu ze zdrowymi kontrolami niedawcami.

Wcześniejsze prace Garga i in. (2012) wykazały, że żywi dawcy nerek mieli niższe ryzyko choroby sercowo-naczyniowej (zdefiniowanej jako zawał mięśnia sercowego, udar, angioplastyka wieńcowa, pomostowanie tętnic wieńcowych, endarterektomia tętnic szyjnych, naprawa tętniaka aorty brzusznej lub pomostowanie tętnic obwodowych) w porównaniu z dopasowanymi niedawcami w średnim okresie obserwacji 6,5 roku. W przeciwieństwie do tego, Mjøen i in. badali 1901 żywych dawców nerek i 32 621 zdrowych kontroli w Norwegii i przy dłuższej medianie obserwacji wynoszącej 15 lat zaobserwowali wyższe ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego wśród dawców (iloraz hazardu [HR] 1,40, 95% przedział ufności [CI] 1,03-1,91). Różnice między dawcami i niedawcami zostały uwzględnione poprzez rygorystyczne kryteria wykluczenia, aby zapewnić porównywalny wyjściowy stan zdrowia, a także dokładne dopasowanie pod względem kluczowych cech, w tym wieku, płci, skurczowego ciśnienia krwi, wskaźnika masy ciała i statusu palenia.

Rozbieżne wyniki między badaniami prawdopodobnie odzwierciedlają różnice w czasie obserwacji, definicjach punktów końcowych sercowo-naczyniowych oraz podejściach do doboru i dopasowania odpowiednich grup porównawczych niedawców. Te niespójności podkreślają potrzebę dodatkowych badań w celu lepszego scharakteryzowania długoterminowych wyników sercowo-naczyniowych u żywych dawców nerek, szczególnie tych wykorzystujących dobrze dopasowane populacje kontrolne niedawców i wystarczająco długą obserwację, aby uchwycić potencjalne ryzyka pojawiające się późno.

*Otoczenie badawcze* Badanie to będzie przeprowadzone w ICES (ices.on.ca), niezależnej, non-profit organizacji badawczej wyznaczonej jako podmiot upoważniony zgodnie z przepisami o prywatności zdrowotnej Ontario. To oznaczenie pozwala ICES na gromadzenie, wykorzystywanie i analizowanie informacji zdrowotnych i demograficznych bez indywidualnej zgody w celach oceny i poprawy systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych do tego projektu jest autoryzowane na mocy Sekcji 45 Ustawy o Ochronie Informacji o Zdrowiu Osobistym Ontario (PHIPA) i nie wymaga zatwierdzenia przez Komisję Etyki Badań.

W Ontario badanie wykorzysta wiele połączonych administracyjnych baz danych zdrowotnych, w tym Trillium Gift of Life Network (TGLN), Registered Persons Database (RPDB), Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Claims Database oraz kilka zbiorów danych Canadian Institute for Health Information (CIHI): Discharge Abstract Database (CIHI-DAD), National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) oraz Same Day Surgery (SDS) database. Dla większości zapisów wypisów szpitalnych i rozliczeń lekarzy dane są dostępne od 1991 roku; odpowiednio, 1 lipca 1992 roku wyznaczy początek okresu rekrutacji. Oczekuje się niemal kompletnego określenia wszystkich zmiennych badania. Żywi dawcy nerek zostaną zidentyfikowani głównie poprzez TGLN, z wykorzystaniem CIHI-DAD do uzupełnienia identyfikacji dawców w okresach, gdy dane TGLN są niekompletne lub niedostępne.

Aby ułatwić zharmonizowane analizy między prowincjami, w Albercie i Kolumbii Brytyjskiej zostaną wykorzystane porównywalne administracyjne źródła danych. W Albercie dostęp do danych nastąpi poprzez Alberta Kidney Disease Network (AKDN) i Alberta Health Services (AHS), zależnie od przydziału analityka i dostępności danych. Żywi dawcy nerek zostaną zidentyfikowani przy użyciu CIHI-DAD. Informacje demograficzne i statystyki demograficzne zostaną uzyskane z Alberta Provincial Registry i Vital Statistics databases, podczas gdy dane dotyczące hospitalizacji, diagnoz i kontaktów z opieką zdrowotną będą pochodzić z CIHI-DAD, NACRS i Alberta Practitioner Claims database.

W Kolumbii Brytyjskiej dane będą dostępne poprzez Population Data BC (PopDataBC) i Healthcare Data Platform BC (HDPBC). Żywi dawcy nerek zostaną zidentyfikowani przy użyciu danych z BC Transplant i Patient Records and Outcome Management Information System (PROMIS), dostępnych poprzez BC Renal; jeśli te dane będą niedostępne, do identyfikacji dawców zostanie wykorzystany CIHI-DAD. Informacje demograficzne i statystyki demograficzne będą pochodzić z Consolidation File/Central Demographics database Population Data BC. Dane dotyczące przyjęć do szpitala, diagnoz i wykorzystania opieki zdrowotnej zostaną uzyskane z CIHI-DAD, CIHI-NACRS i Medical Services Plan database Population Data BC.

To retrospektywne badanie kohortowe wykorzysta istniejące administracyjne dane opieki zdrowotnej. Zgodnie z najlepszymi praktykami badań obserwacyjnych, cele, projekt i plan analizy statystycznej badania zostaną publicznie zarejestrowane na ClinicalTrials.gov przed rozpoczęciem analiz wyników.

*Analiza statystyczna* Charakterystyka wyjściowa: Charakterystyka wyjściowa zostanie podsumowana za pomocą statystyk opisowych. Zmienne ciągłe będą przedstawiane jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (zakres międzykwartylowy [IQR]), w zależności od przypadku, a zmienne kategoryczne jako liczby (procenty). Biorąc pod uwagę oczekiwaną dużą wielkość kohorty i ograniczenia testowania hipotez w tym kontekście, różnice między dawcami i niedawcami przy włączeniu do kohorty zostaną ocenione przed i po dopasowaniu za pomocą standaryzowanych różnic średnich (SMD), przy czym wartości większe niż 0,10 wskazują na istotną nierównowagę. Charakterystyki specyficzne dla dawców również zostaną opisane, tam gdzie dane są dostępne, w tym czynność nerek przed nefrektomią i relacja dawca-biorca.

Okres obserwacji: Uczestnicy będą rekrutowani między 1 lipca 1992 a 31 marca 2024 roku, zależnie od dostępności danych. Obserwacja rozpocznie się przy włączeniu do kohorty i zostanie ocenzurowana w momencie pierwszego wystąpienia interesującego punktu końcowego, zgonu z przyczyn niekardiologicznych, emigracji z prowincji lub końca okresu obserwacji (31 marca 2025 roku).

Ocena ryzyka pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych: Analiza pierwszorzędowa zbada związek między donacją nerki od żywego dawcy a ryzykiem głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowanych jako złożenie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego lub hospitalizacji z powodu udaru niedokrwiennego. Będzie brany pod uwagę tylko pierwszy kwalifikujący się incydent. Ilorazy hazardu (HR) i 95% przedziały ufności (CI) zostaną oszacowane za pomocą regresji proporcjonalnych hazardów Coxa z odpornym estymatorem wariancji, aby uwzględnić korelację w dopasowanych zestawach.

Każdy składnik złożonego punktu końcowego MACE zostanie zbadany osobno, a także śmiertelność z wszystkich przyczyn w analizach drugorzędowych.

Dodatkowe definicje MACE również zostaną zbadane jako punkty końcowe trzeciorzędowe, w tym:

A) złożenie zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego lub niewydolności serca; B) złożenie zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego, niewydolności serca lub rewaskularyzacji; C) hospitalizacja z powodu niewydolności serca badana osobno; oraz D) hospitalizacja z powodu rewaskularyzacji badana osobno. Analiza czynników ryzyka: Analizy czynników ryzyka zostaną przeprowadzone w celu zidentyfikowania czynników związanych z pierwszorzędowym punktem końcowym MACE wśród żywych dawców nerek i niedawców. Interesujące kowariaty będą obejmować wiek, płeć (mężczyzna vs kobieta), wiejskość zamieszkania (miejskie vs wiejskie), kwintyl dochodowy sąsiedztwa (na wzrost kwintyla) oraz rok donacji (lub symulowany rok donacji u niedawców). Związki zostaną oszacowane za pomocą modeli regresji proporcjonalnych hazardów Coxa i przedstawione jako ilorazy hazardu z 95% przedziałami ufności.

Analizy podgrup: Zostaną przeprowadzone wcześniej określone analizy podgrup w celu oceny potencjalnej modyfikacji efektu w związku między donacją nerki od żywego dawcy a ryzykiem pierwszorzędowego punktu końcowego MACE. Analizy zostaną rozwarstwione według wieku przy włączeniu do kohorty (<55 vs ≥55 lat), płci (mężczyzna vs kobieta) i okresu indeksowego (1992-2001, 2002-2012 i 2013-2025). Dla każdej podgrupy ilorazy hazardu i 95% przedziały ufności zostaną oszacowane za pomocą regresji proporcjonalnych hazardów Coxa z odpornym estymatorem wariancji, zgodnie z analizą pierwszorzędową.

Łączenie wyników między prowincjami: Aby zwiększyć moc statystyczną i możliwość uogólnienia, oszacowania wyników z Ontario, Alberty i Kolumbii Brytyjskiej zostaną połączone przy użyciu metody ochrony prywatności regresji Coxa dla badań wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane. Ta metoda wymaga pojedynczego transferu podsumowujących wyników z każdej prowincji i daje oszacowania równoważne tym uzyskanym z połączonych danych na poziomie indywidualnym. Zakłada się specyficzne dla prowincji hazardy wyjściowe, z kontrolą czynników zakłócających (np. dopasowanie lub ważenie) przeprowadzoną niezależnie w każdej prowincji. Podsumowujące tabele zbiorów ryzyka zostaną bezpiecznie przekazane do miejsca koordynującego w celu oszacowania połączonych ilorazów hazardu lub ryzyka z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności. Zgodnie z wymaganiami prywatności, wszystkie liczebności komórek wynoszące pięć lub mniej zostaną pominięte (zgłoszone jako ≤5) w publikacjach, a wszyscy pracownicy badania będą przestrzegać obowiązujących umów dotyczących poufności i wykorzystania danych.

Dodatkowa analiza: Wśród żywych dawców nerek w Ontario zostanie zbadane, czy oddanie nerki krewnemu pierwszego stopnia z chorobą nerek jest związane z ryzykiem pierwszorzędowego punktu końcowego (MACE). Ekspozycja będzie zdefiniowana jako donacja dla krewnego pierwszego stopnia, zgodnie z zapisem w Trillium Gift of Life Network (TGLN), z dawcami, którzy nie oddali nerki krewnemu pierwszego stopnia, służącymi jako grupa odniesienia. Aby uwzględnić potencjalne różnice wyjściowe między grupami, zostanie zastosowane ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) w celu oszacowania średniego efektu leczenia wśród leczonych (ATT), z wynikami skłonności oszacowanymi przy użyciu kowariatów wyjściowych dostępnych w momencie donacji i równowagi ocenionej za pomocą standaryzowanych różnic średnich. Korzystając z ważonej kohorty, pierwszorzędowa analiza czasu do zdarzenia zostanie powtórzona w celu porównania ryzyka MACE między dawcami z rodzinną historią choroby nerek i bez niej.