使用间充质基质细胞和可吸收生物材料进行颅骨重建

背景：颅骨缺损通常在脑部手术后留下，通常是为了让大脑肿胀恢复，然后再重新植入大脑的保护性覆盖物（颅骨成形术）。 这些程序在颅顶的任何地方进行，无论是单侧还是双侧。 将原始骨块（自体骨板=骨瓣）放入无菌容器中，并储存在-40oC的冰箱中。

数周或数月后，当大脑放松、头皮愈合良好且患者的医疗条件允许时，患者将被带回手术室并重新植入骨骼（一种称为自体颅骨成形术的手术）。 该程序的目的是恢复对底层大脑的美容和保护，它有时还可以通过未知机制改善神经系统症状。 不幸的是，这些目标并不总能实现，而且虽然技术上很简单，但众所周知，该程序与许多并发症有关。 其中最重要的两个是感染（这样需要移除和更换骨瓣）和再吸收（这样保护功能就会受到损害）。 总体而言，自体骨患者中有 10% 发生感染，10% 因吸收而需要更换，12% 发生明显吸收，然后在 32% 的情况下自体骨失败。

在每次颅骨成形术失败的情况下，患者都需要再次入院、进行第二次手术以移除骨瓣、延长抗生素治疗（在发生感染的情况下），然后使用新的定制钢板并再次入院进行第三次手术。

在大多数情况下，聚甲基丙烯酸甲酯和钛网等合成材料用于重建。 通常重建是由外科医生使用这些材料来雕刻颅骨成形术来进行的。 最近，已使用液压成型钛板。 这需要CT扫描缺陷、虚拟重建、模具3D打印、压板和手工精加工的过程。 虽然钛颅骨成形术在治疗 150 多名患者方面取得了巨大成功，但钛颅骨成形术会终生留在患者体内，并且作为一种非生物材料，它是感染的首选部位（约 5% 的病例）。 此外，用于评估和治疗神经系统疾病的医学 CT 图像因板材产生的金属伪影而终生受损。 此外，对通常用于安全目的的金属扫描设备的干扰也仍然是一个使用寿命问题。 感染钛颅骨成形术的患者需要第四次入院以移除金属或聚合物板，延长抗生素治疗，然后进行第五次外科手术以重新插入新的颅骨成形术。

间充质基质细胞 (MSC)：MSC 是多能成体细胞，能够向下分化多个间充质谱系。 它们是贴壁的成纤维细胞样细胞，具有广泛的扩增能力。 它们存在于大多数器官的结缔组织内，并已从骨髓、胎盘、脂肪组织、脐带、羊水、循环血液、各种胎儿组织、骨骼肌滑液、牙髓、肝脏、脾脏、肺和真皮中分离出来。 大多数工作都集中在源自骨髓的 MSC，然而，也有一些使用脂肪组织和胎盘来源的 MSC 的临床报告。 来自不同来源的 MSC 在功能上可能不等同或表现出相同的分化潜能。 就本研究而言，骨髓来源的 MSC 的主要功能是分化成骨谱系的能力。 正是这种区分能力使它们应用于骨不连和临界尺寸骨缺损的治疗，尤其是颅骨空隙的重建。 在目前的提案中，Royal Perth Hospital的Cell and Tissue Therapies W.A.拥有丰富的经验，并已申请了TGA（Therapeutics Goods Administration，澳大利亚政府监管机构）的许可来制造和提供MSC用于患者治疗。

MSC 不具有免疫原性，不会被同种异体反应性 T 细胞和 NK 细胞识别。 它们低水平表达 HLA I 类，不表达 HLA II 类。 它们不表达共刺激分子，不能诱导T细胞介导的免疫反应，因此可以用作通用供体细胞。 同种异体细胞已广泛用于免疫调节和组织修复的临床试验。 使用同种异体细胞的优点是可以控制供体年龄。 文献表明，从 40 岁以上的供体中提取的 MSC 质量较差。 由于许多接受颅骨成形术治疗的患者年龄超过 40 岁，因此在本研究中最好使用同种异体细胞。 临床人体试验和动物研究支持使用同种异体细胞。

颅骨成形术：皇家珀斯医院的医学工程和物理系在提供定制植入物方面处于世界领先地位，十五年来一直提供定制钛颅骨成形术。 已用于治疗 150 多名患者的基本方法包括使用基于患者 CT 扫描的高级软件重建空洞。 一旦空隙被重建，就会创建一个阴模来压制钛板。 然后对该板进行手工加工，并检查是否适合预制缺陷模型。

生物陶瓷：羟基磷灰石和β-磷酸三钙等可吸收生物陶瓷已用于治疗骨缺损多年。 例如，ChronOS（Synthes GmbH，Oberdorf）骨移植替代品是一种全合成且可吸收的骨移植替代品，由抗压强度与松质骨相似的β-磷酸三钙组成。 相互连接的孔隙率充当骨细胞和血管向内生长的骨传导基质。 此类材料用于在非承重适应症的外伤、重建或矫正后填充骨缺损，并且通常这些材料规定了在手术室中用患者自己的骨髓灌注颗粒的方法。 生物陶瓷的再吸收已被证明会在 6-18 个月的时间内发生 (Buser 1998)。

聚合物支架：有无数种聚合物材料可用于外科手术，包括在颅颌面外科领域。 最常见的聚合物是聚（乳酸）。 PLA，如 70:30 聚（L-丙交酯-co-D，L-丙交酯）由最终会在体内吸收的无定形可生物降解共聚物制成。 生物陶瓷和聚合物材料已获得 TGA 批准用于此适应症。