小儿脑损伤后脑自动调节的多模式监测

A. 背景和目的

急性神经损伤 (ANI) 是儿科死亡率和发病率的重要和常见原因，例如创伤性脑损伤 (TBI)、中风和缺氧缺血性脑病 (HIE)。 ANI 患儿的重症监护管理已经取得进展，死亡率有所降低，但幸存者往往会留下长期的神经和神经心理残疾。 据估计，尽管有现代先进的护理，但仍有多达 50-60% 的患有严重 TBI 的儿童会遭受一些长期的神经系统后遗症，例如认知、行为、精神和心理缺陷。 ANI 幸存者的生活质量和参与日常活动的能力也可能下降，他们的长期护理可能导致相当大的社会经济负担。 大脑是一个高度代谢的器官，占总体重的 2%，但消耗 20% 的氧气。 大脑依赖于高速率的有氧细胞代谢，需要持续供应氧气和葡萄糖。 然而，这种巨大的能量需求也意味着当营养物质被剥夺时，即使是很短的时间，脑细胞也特别容易受到伤害。 大脑能量营养素的输送是一个高度受控的过程，通过复杂平衡的脑血管系统维持，该系统以恒定速率调节脑血流 (CBF) 以满足组织需求。 在最简单的模型中，CBF 与脑血管系统的压差成正比，与脑血管阻力 (CVR) 成反比。 驱动压差或脑灌注压 (CPP) 表示整个脑组织的血管压力差，表示为平均动脉压 (MAP) 减去颅内压 (ICP)。

在正常生理状态下，通过改变 CVR，CBF 在很宽的压力范围内很大程度上独立于 CPP，这一过程称为脑自动调节 (CA)。 脑自动调节受神经源性、代谢和肌源性机制的复杂相互作用控制。 在 CA 期间，大脑中的小动脉扩张（阻力降低）或收缩（阻力增加），维持足够的 CBF 以满足组织代谢需求（图 1）。 ANI 后，内源性自动调节机制可能受损，使脆弱组织容易发生缺血或血管源性水肿。 在正常状态下，CA 在很宽的灌注压力范围内保持恒定的 CBF，但随着 CA CBF 的损失与灌注压力呈线性关系，因此 CPP 或 MAP 的任何减少都会导致血流量相应下降。 严重脑外伤、心脏骤停或自发性颅内出血后，儿童可能会出现低血压、休克、脑水肿、颅内压增高、急性失血性贫血和呼吸衰竭等脑和全身病理生理改变。 因此，CA 的生物系统是一种临床上重要的机制，可在神经危重疾病中常见的病理生理变化期间防止脑低灌注或高灌注，在这种情况下，患者的血压、颅内压或全身氧气输送可能会发生快速变化。

在临床实践中，脑血流量不是在床边直接测量的，因此 CPP（如果测量 ICP）或 MAP 用于在临床实践中针对基于年龄的目标。 然而，这种方法有几个局限性，1) 最佳 MAP/CPP 阈值在不同年龄组的儿童中是未知的，2) 最佳 MAP/CPP 值很可能不仅反映在基于年龄的目标上，而且高度取决于个体患者和伤害类型因素，并且 3) 由于这种不确定性，存在广泛的临床变异性是医疗提供者选择在 ANI 后针对 MAP/CPP 的价值。 此外，由于自动调节是一个连续的频谱，依赖于 CVR 对调节流量的适应性反应，干扰可能会随时间变化，并且在同一患者中也可能因不同程度的生理紊乱而不同。 由于在临床实践中未测量 CBF，因此假定患者在给定的 MAP/CPP 下维持足够 CBF 的实际能力但未知。 仅依靠灌注压无法解释脑损伤后发生的 CA 改变，这阻碍了临床医生确定 CBF 是否足以满足给定 MAP/CPP 下的代谢需求的能力

有新兴研究支持 CA 受损是 ANI 的重要因素这一理论。 在成人中，CA 的损伤与较差的结果相关，并且已被证明发生在广泛的神经损伤之后，包括 TBI、HIE、蛛网膜下腔出血和中风。

在 CA 受损的患者中，发现儿科 TBI 和新生儿和儿科 HIE 后结局不佳的类似报告。 然而，我们目前对如何测量 CA 的理解仍然存在重大知识差距，哪些患者有 CA 受损的风险，CA 的改变是否与较差的长期功能结果相关，重要的是研究人员如何使用患者的数据CA 状态优化我们的 ICU 管理以改善结果。 严重 TBI 和颅内出血后儿童的当前管理选择可能包括使用侵入性 ICP 监测器和动脉导管连续测量动脉血压 (ABP) 和 CPP，但这些设备本身不提供有关脑血管系统状态的信息. 我们的研究旨在利用两种评估动态自动调节的新型非侵入性方法来描述儿童 ANI 后急性期 CA 干扰的发生率和时间特征，并结合患者当前现有监测设备提供的临床数据。 研究人员还旨在检查 CA 受损与短期和长期功能性神经系统结果之间的关联。 本研究计划试图解决我们在确定 ANI 后儿童的 CA 干扰和最佳 MAP/CPP 目标方面的一些知识差距。 研究人员希望这项研究能够增加我们对 ANI 后发生的 CA 损伤的理解，并且从这项研究中获得的数据将导致临床上有用的工具在床边结合 CA 评估，以改善对儿科神经重症监护患者的护理。

评估动态脑自动调节的方法 先前已经研究了各种方法来评估 CA，但目前还没有普遍接受的方法来评估脑自动调节神经血管系统的完整性。 已经根据静态或动态过程描述了 CA 的测量。 静态 CA 与在稳态条件下通常使用升高或降低血压的药物操纵 ABP 后 CBF 的净变化有关。 在这种方法中，如果 CBF 随着 ABP 的变化保持不变，则自动调节被认为是完整的。 动态 CA 描述了允许在 ABP 快速变化后恢复血流的快速机制，这通常发生在较长的时间段内。 研究 CA 的传统方法使用血管加压药、下蹲动作、颈动脉压缩和大腿袖口放气等技术来引起血压的大幅波动，以测量 CBF 反应。 然而，这些操作依赖于患者的合作，可能不适用于神经危重疾病的病例。 在过去的十年中，通过量化 MAP 和 CPP 中的自发振荡与 CBF 或氧合中的相应振荡之间的交叉相关性而不是实验诱导的变化，在开发评估动态大脑自动调节 (dCA) 响应的新方法方面取得了进展。 虽然已知 ABP 和 CBFv 的自发振荡发生多年，但这些振荡的功能仍然未知。 它们被认为起源于脑干和外周压力感受器中产生的自主反应。 脑小动脉对 ABP 变化的反应可能不够快，无法抵消高频变化，因此这些频率的波动会未经修饰地传递到脑循环。 相反，较慢的频率振荡（0.02 Hz 至 0.2 Hz）可被脑小动脉抵消以维持恒定流量。 正是在这些低频或慢波周期，CA 被认为作为 ABP 变化的系统。 传递函数分析和小波相干分析是允许在广泛的生理相关 CA 振荡频率范围内同时分析 CA 输入和输出的数学模型。 基于 dCA 将工作以最小化 MAP 中的自发振荡对 CBFv 的影响的概念来解释测量。 在没有功能性 CA 响应的情况下，MAP 中的每个自发振荡都将与 CBFv 中在幅度、持续时间和频率方面的类似振荡相关联。 研究人员将结合两种非侵入性技术来研究 ANI 后的时间 dCA 关系，使用患者的 MAP 或 CPP 的自发波动作为输入，CBFv 或脑区域氧合作为输出。 重要的是，研究人员将研究的两种方法利用了患者生理波形的自发波动。 这消除了对血压进行实验操作的要求，这可能会给患者带来一些风险。 在第一种方法中，将进行 30 分钟的经颅多普勒 (TCD) 超声检查，以分析损伤后第 1-10 天 MAP/CPP 和 CBFv 自发振荡的传递函数分析 (TFA)。 在第二种方法中，研究人员将使用 MAP/CPP 和脑组织氧饱和度之间的小波相干分析的非平稳模型检查在受伤的前 7-10 天内连续发生的 dCA 变化。 在这两种模型中，研究人员将使用从作为标准医疗护理一部分的留置动脉导管测量的 MAP/CPP 值。

传递函数分析(TFA) 传递函数分析是描述MAP和脑血流速度(CBFv)自发波动的数学模型，可以分析CA的静态和动态成分。 在 ABP 和 CBFv 的时域平均值中获得每个心动周期，频谱分析算法快速傅里叶变换用于获得频域中的频谱估计，用于计算相干性、增益和相位，以描述效率和延迟CA 频率响应非常低（VLF：0.02-0.07 赫兹）、低（低频：0.07-0.20 赫兹）和高（高频：0.20-0.50 赫兹）频率范围。 该分析基于以下假设：自动调节在“固定”线性系统中发挥作用，MAP 被视为输入，CBFv 被视为输出。 分析将在患者稳定期间进行，在此期间不会进行急性干预。 TFA 的数据采集设置和后续分析将按照国际脑自动调节研究网络的白皮书进行。 将招募一组患者作为本研究的一部分，他们有动脉管路但没有神经损伤，并进行了 CBFv 和 TFA 作为比较组。

小波相干分析 (WCA) 近红外光谱 (NIRS) 是一种非侵入式发光电极方法，用于测量局部组织氧合作用。 可以将对含氧血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（Hb）的光吸收敏感的探头直接放在额头皮肤上，以测量脑组织氧饱和度（SctO2）或差异血红蛋白浓度（HbD = HbO2 - Hb）。 SctO2 已被用作一种非侵入性方法来测量局部脑灌注或血流的变化以评估 CA。 因此，可以通过 SctO2 值随时间的变化来估计 CBF 的自发振荡，并针对 MAP 的变化进行分析。 以前的研究使用线性相关系数来分析成人和儿童研究中 SctO2 和 MAP 之间的关系，以评估心脏手术、蛛网膜下腔出血和 TBI 后的 dCA。 这些现有的分析方法基于在固定系统中获得测量值的假设，换句话说，神经血管和全身血流动力学不随时间变化。 事实上，研究人员知道血压和 ICP 和血压等脑因素是不稳定的，经常变化，特别是在危重病后的最初几个小时和几天内。 小波相干分析假设一个非固定系统，并且可能能够更好地描述连续移动系统中的 dCA 扰动，这些变化是在系统压力极端情况下发生的实时生理变化，这些变化是以前的方法无法测试的。 与基于 TCD 的分析相比，小波相干分析还可用于在更长的时间范围内量化 MAP 和 SctO2 之间的动态关系。 与 TFA 类似，小波相干性使用相位、增益和相干性来确定两个波形值 MAP/CPP 和 SctO2 之间的关系。 使用基于 NIRS 的 SctO2 测量 CBF 的变化具有以下优点：传感器稳定，不受运动干扰，是重症监护病房的非侵入性常规监测仪，是一种无需专门培训且适合长期使用的方法持续监测。 通过对 MAP 和 SctO2 进行 72 小时的小波相干分析，将纳入没有神经损伤但有动脉管路和 NIRS 监测的对照组患者作为本研究的一部分。

二、学习目的

目标 1：利用传递函数分析来分析非常低的大脑自动调节增益和相位值（VLF：0.02-0.07 赫兹）、低（低频：0.07-0.20 赫兹）和高（高频：0.20-0.50 Hz) 急性脑损伤后第 1-10 天 MAP/CPP 和 CBFv 的频率范围。

目标 2：利用小波相干分析分析连续测量的 MAP/CPP 和脑损伤患者伤后 1-10 天跨时间和周期域的局部脑氧饱和度的相干值。

目标 3：使用出院、受伤后 3 个月和 6 个月的神经学测量来评估表现出大脑自动调节功能障碍的患者之间的功能结果。

C. 研究设计

C.1 简明项目总结 在这项研究中，研究人员将使用两种非侵入性方法来研究动态 CA 的时间变化，方法是对 MAP/CPP 的自发波动与脑血流速度和脑区域氧合域进行互相关分析，以研究动态 CA 的时间变化。检查急性儿科急性神经损伤后的 CA 紊乱。 在第一种方法中，研究人员将使用 MAP/CPP 和基于 TCD 的 CBFv 波形的传递函数分析来测量受伤后第 1、2、3、5、7 和 10 天的 CA 分量增益和相位。 该模型假定在患者稳定期间执行 30 分钟的固定系统。 在第二种方法中，研究人员将利用 MAP/CPP 和基于 NIRS 的组织氧饱和度 (StO2) 的小波相干分析，并测量在前 7-10 年期间在广泛的患者生理变量范围内发生的连续和动态 CA 变化受伤后的几天。 该模型允许测量 CA 假设一个非固定系统，该系统更准确地反映了神经重症损伤后第一天患者发生的实际病理生理和生物干扰。 为了与正常 CA 值进行比较，研究人员将使用没有任何神经损伤的对照组患者，这些患者已经按照护理标准进行插管和镇静。 研究组和对照组将放置动脉管路作为其标准护理的一部分，以测量 MAP 以进行研究分析。 主要分析将使用生理波形自发振荡的两个数学模型进行，使用连续 MAP/CPP 作为 CA 输入，CBFv (TFA) 或脑区域氧合（小波相干）作为 CA 输出。 研究人员还将通过在出院、3、6 和 12 个月时测量儿科神经功能和残疾量表来衡量 CA 对功能结果的影响。 提高我们对脑损伤初始关键阶段 CA 发生的时间变化的认识，将有助于更好地了解大脑在受伤后如何调节血流以防止继发性缺血，并有助于制定患者特异性的 MAP 或 CPP 生理目标以优化 CBF，考虑患者的异质性和个体差异，改善神经系统结果。

C.2 基础设施描述 所有研究患者都将在达拉斯儿童医疗中心登记。 数据收集将通过纸质病例报告表、电子病历审查和从床边 Phillips Intellivue 显示器直接下载受试者数据进行。 Miles 博士 (PI) 是 UTSW 医学中心的儿科助理教授，自 2005 年以来一直在儿科重症监护病房 (PICU) 主治。 Miles 博士将直接监督该研究，并且在 TCD 技术和在 PICU 进行临床试验方面都有经验。 Miles 博士目前拥有为这项研究获得的以下研究设备，1) 配备个人电脑、显示器和 DWL 经颅多普勒设备的专业便携式工作站，用于测量 CBF 速度并使用 Medicollector 软件同时下载 MAP 和 CBFv，2) 额外的 PC 和用于连续 NIRS 数据的小型工作站，用于使用 Medicollector 软件连续捕获 Phillips 监护仪数据，以及 3) 两套专门设计的带有便携式 TCD 探头的儿科头盔，用于测量 30 分钟的连续 TCD 波形。 CA的小波相干分析将与德克萨斯大学阿灵顿分校生物工程系教员田峰华博士合作进行。 田博士的研究专长包括使用 NIRS 和无创方法测量 CA 以及使用小波相干性研究 HIE 后新生儿和接受体外支持的儿童的 CA 的多篇出版物。 田博士还将提供统计分析支持。 CA 的传递函数分析将与南卫理公会大学应用生理学和健康管理系助理教授 Sushmita Purkayastha 博士合作进行。 Purkayastha 博士实验室检查了轻度创伤性脑损伤的临床症状与脑血流调节之间的联系。 她目前正在使用类似的 TFA 方法研究大学运动员脑震荡后 CA 的变化，并发表了中风和白质异常患者的结果。 劳伦斯瑞安博士将提供计算机工程支持和统计分析，创建自定义 MatLab（Mathowrks，Natick，MA）软件代码，用于将波形 CBFv 和 MAP 数据信号处理为 TFA 频率图。

C.3 研究措施 目标 1 的研究措施将是传递函数增益 (cm/s/mmHg)、相位（弧度）和极低相干性（VLF：0.02-0.07 赫兹）、低（低频：0.07-0.20 赫兹）和高（高频：0.20-0.50 Hz) 从 MAP 和 CBFv 自发振荡计算的频率范围。 目标 2 研究措施的研究措施包括计算范围为 0-1 的平方交叉小波相干性 (R2)，这代表受伤前 7-10 天内 MAP 和 SctO2 值自发振荡相关性的重要性。 在该模型中，R2 值为 1 表示自动调节相关性受损，其中 MAP 的变化与脑氧合的变化显着相关。 一个不显着的值表明 SctO2 的自发波动在很大程度上与 MAP 的变化无关。 > 0.7 的平方交叉小波相干阈值将用于显着性，并将在患者监测时间（X 轴）和频率或周期（Y 轴）上绘制。 在这个模型中，测量的振荡频率比 TFA 低得多，用于分析范围从 30 分钟到 256 分钟。 将为每位患者测量具有显着交叉小波 MAP 和 SctO2 相干性的总监测时间的百分比。

C.4 研究时间表 研究活动将持续 3 年或达到 35 名受试者的目标入学时。 根据 PICU 每年因严重 TBI、中风和 HIE 机制入院的历史数字，研究人员预计在研究时间范围内达到研究目标，同意拒绝/错过资格率为 20-40%。 鉴于这项研究的非侵入性和观察性，研究人员希望这项研究的同意率很高。 包括患有各种类型的急性神经损伤的儿童也应该有助于在研究时间范围内达到目标入学率。 最后一位入组患者出院后，神经系统随访将持续 12 个月。

D. 学习程序

D1。经颅多普勒超声检查 研究小组人员将在受伤后第 1、2、3、5、7 和 10 天进行经颅多普勒 (TCD) 超声检查，以检查左右大脑中动脉的平均、峰值和舒张期流速（厘米/秒) 通过颞骨窗。 TCD 使用超声波测量颅内血管中血液流动的速度。 由于血流速度和血管信号采集对探头运动非常敏感，因此为了连续监测目的，将使用固定探头设备儿科头饰（LAM-Rack 或弹性头带，DWL，德国）。 在获得血管信号后，该头盔使用固定金属框架或软硅胶带将 TCD 探头固定到颅骨表面。 头饰有柔软的泡沫附件，不会引起不适。 将测量头围，并使用标准的中线左右 10 毫米，首先通过手持探头确定大脑中动脉/大脑前动脉 (MCA/ACA) 分叉处，其中最佳声波照射位置将首先标记在最佳位置用记号笔在皮肤上定位。 这将允许更快、更一致地放置固定头盔以进行后续测量。 研究人员将为每位患者使用 MCA 或最佳信号，但将使用相同深度的 MCA 血管进行重复测量。 此过程需要 20-30 分钟的连续 TCD 测量和来自连接到 Phillips Intellivue 患者护理监视器的留置侵入性动脉管路的共存 MAP 波形。 读数将在患者稳定期间收集，此时没有进行急性医疗干预或呼吸机更换。 动脉血压读数将从已经放置用于血压临床监测的侵入式动脉压力传感器测量。 TCD 测量将在安装有 QL 成像软件和模拟 TCD 信号输出功能的专用 TCD 机器（Doppler-BoxTM，Compumedics DWL，德国）上进行。 专门设计的便携式计算机推车式工作站，由多普勒盒、PC 笔记本电脑和台式电脑以及 22 英寸显示器组成，专用于研究，可轻松移动到重症监护室的任何房间进行床边监测。 虽然在 20 多年的使用 TCD 进行神经超声检查的经验中没有报告过任何不良事件，但研究患者可能会因头盔和探头放置而受到一些刺激。 研究人员将尝试尽可能减少这种情况，如果患者的生理状况不能容忍头饰放置的轻微运动，研究人员将停止该程序。

D2。将使用组合的 NIRS/MAP 监测设备在入院的前 7-10 天连续收集小波相干性的近红外光谱脑区域血氧饱和度数据。 在前 7-10 天内使用小波相干连续分析 SctO2 随 MAP/CPP 波动的变化很重要，因为这将揭示 CA 的动态变化，这些变化发生在神经重症疾病目标值边缘的实际病理生理紊乱期间，例如在MAP/CPP 低或 ICP 颅内压 (ICP) 升高的时期。 将从 NIRS 监测器（Medtronic，INVOS 5100C Cerebral Oximetry，Minneapolis，MN）以 1 Hz 的频率收集脑血氧测定值。 NIRS 自粘一次性传感器将放置在眉毛上方、发际线以下的右/左或双侧前额清洁干燥的位置，并远离传感器下方的任何受损组织、矢状窦或额叶额外轴向出血. 传感器周围的皮肤将每天检查两次，传感器将远离强光和湿气。 如果患者正在进行 MRI，则传感器将被移除，但如果他们正在进行脑部 CT，则传感器将被移除。 如果患者将 NIRS 作为其医疗护理标准的一部分，研究人员将同意收集临床团队使用的 SctO2 值长达 10 天或只要监测器就位。 对于 NIRS 监测不是标准护理设备的患者，NIRS 传感器和监测器将由研究团队提供，并且 SctO2 值将在研究过程中显示在显示屏上。 如果仅出于研究目的收集数据，医疗团队将不知道任何 TCD 和/或 SctO2 值。 屏幕受密码保护，如果没有解锁屏幕保护程序显示的密码，工作人员或家人将无法查看流数据。

D3。神经学结果评估 神经学结果将在出院时、受伤后 3、6 和 12 个月时进行评估。 8 分格拉斯哥结果量表扩展儿科 (GOSEP) 将用于神经功能结果类别。 GOSEP 评分 1 = 正常，2 = 轻度残疾，3 = 上中度残疾，或 4 = 中度下度残疾被归类为良好结果。 GOSEP 评分 5 = 上重度残疾、6 = 下重度残疾、7 = 植物人状态或 8 = 死亡被分类为不利结果。 GOSEP 将由研究成员通过 10 分钟的家长/法定监护人电话访谈进行。 还将使用儿童残疾清单计算机自适应测试评估 (PEDI-CAT) 来测量神经心理学结果，这是一种经过验证的工具，用于测量从出生到 18 岁的日常活动、流动性、社会/认知功能和责任的领域。 PEDI-CAT 是一个基于计算机的程序，将通过电话进行，采访者阅读问题并将去识别化的回答输入基于网络的程序以进行分析和报告。