Multimodale monitoring van cerebrale autoregulatie na hersenletsel bij kinderen

A. Achtergrond en doel

Acuut neurologisch letsel (ANI) is een belangrijke en veel voorkomende oorzaak van mortaliteit en morbiditeit in de kindergeneeskunde, zoals traumatisch hersenletsel (TBI), stoke en hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE). Er is vooruitgang geboekt bij de intensive care-behandeling van kinderen met ANI, waardoor de sterftecijfers zijn verbeterd, maar overlevenden blijven vaak achter met langdurige neurologische en neuropsychologische handicaps. Geschat wordt dat maar liefst 50-60% van de kinderen die een ernstig TBI oplopen, zullen lijden aan een aantal neurologische gevolgen op de lange termijn, zoals cognitieve, gedrags-, psychiatrische en psychologische defecten, ondanks moderne geavanceerde zorg. Overlevenden van ANI kunnen ook een vermindering van hun kwaliteit van leven en het vermogen om deel te nemen aan dagelijkse activiteiten ondergaan, en hun langdurige zorg kan resulteren in een aanzienlijke sociaaleconomische belasting. De hersenen zijn een sterk metabolisch orgaan dat 2% van het totale lichaamsgewicht vertegenwoordigt, maar 20% van de zuurstof verbruikt. De afhankelijkheid van de hersenen van een hoog aëroob cellulair metabolisme vereist een continue toevoer van zuurstof en glucose. Deze grote energiebehoefte betekent echter ook dat hersencellen bijzonder kwetsbaar zijn voor letsel wanneer voedingsstoffen zelfs voor zeer korte perioden worden onthouden. De levering van cerebrale energievoedingsstoffen is een zeer gecontroleerd proces dat in stand wordt gehouden door een ingewikkeld uitgebalanceerd cerebrovasculair systeem, dat de cerebrale bloedstroom (CBF) met een constante snelheid reguleert om aan de vraag van het weefsel te voldoen. In het eenvoudigste model is CBF evenredig met het drukverschil over het cerebrovasculaire systeem en omgekeerd evenredig met de cerebrale vasculaire weerstand (CVR). Het drijvende drukverschil of cerebrale perfusiedruk (CPP) vertegenwoordigt het vasculaire drukverschil over het hersenweefsel, uitgedrukt als de gemiddelde arteriële druk (MAP) minus de intracraniale druk (ICP).

In normale fysiologische toestanden is CBF grotendeels onafhankelijk van CPP over een breed drukbereik door CVR te veranderen, een proces dat bekend staat als cerebrale autoregulatie (CA). Cerebrale autoregulatie wordt gecontroleerd door het complexe samenspel van neurogene, metabolische en myogene mechanismen. Tijdens CA verwijden arteriolen in de hersenen (afnemende weerstand) of vernauwen (toenemende weerstand) waarbij een voldoende CBF behouden blijft om te voldoen aan de metabole eisen van het weefsel (Figuur 1). Na ANI kunnen de endogene autoregulatiemechanismen verstoord zijn, waardoor kwetsbaar weefsel vatbaar wordt voor ischemie of vasogeen oedeem. In de normale toestand handhaaft CA een constante CBF over een breed scala aan perfusiedrukken, maar met verlies van CA wordt CBF lineair met de perfusiedruk, zodat elke vermindering van CPP of MAP een overeenkomstige daling van de bloedstroom zal veroorzaken. Na ernstig TBI, hartstilstand of spontane intracraniale bloeding kunnen kinderen lijden aan een combinatie van cerebrale en systemische pathofysiologische veranderingen zoals hypotensie, shock, hersenoedeem, verhoogde intracraniale druk, acuut bloedverlies, bloedarmoede en respiratoire insufficiëntie. Daarom is het biologische systeem van CA een klinisch belangrijk mechanisme dat functioneert om te beschermen tegen cerebrale hypoperfusie of hyperperfusie tijdens de pathofysiologische veranderingen die vaak voorkomen bij neurocritische ziekten waarbij patiënten snelle veranderingen in bloeddruk, intracraniale druk of systemische zuurstofafgifte kunnen hebben.

De cerebrale bloedstroom wordt in de klinische praktijk niet direct aan het bed gemeten, vandaar dat CPP (als ICP wordt gemeten) of MAP wordt gebruikt om in de klinische praktijk een op leeftijd gebaseerd doel na te streven. Er zijn echter verschillende beperkingen aan deze benadering: 1) de optimale MAP/CPP-drempel is onbekend bij kinderen in alle leeftijdsgroepen, 2) de optimale MAP/CPP-waarde wordt zeer waarschijnlijk niet alleen weerspiegeld door op leeftijd gebaseerde doelen, maar afhankelijk van de individuele patiënt en factoren van het letseltype en 3) vanwege deze onzekerheid bestaat er een grote klinische variabiliteit, wat is de waarde die medische zorgverleners kiezen om zich op MAP/CPP te richten na ANI. Bovendien, aangezien autoregulatie een continu spectrum is dat afhankelijk is van de adaptieve respons van CVR om de flow te reguleren, kunnen stoornissen in de loop van de tijd veranderen en ook verschillen bij dezelfde patiënt met verschillende gradaties van fysiologische ontregeling. Aangezien CBF in de klinische praktijk niet wordt gemeten, wordt aangenomen dat de patiënt daadwerkelijk in staat is om een ​​adequate CBF te behouden bij een bepaalde MAP/CPP, maar dit is niet bekend. Alleen vertrouwen op de perfusiedruk houdt geen rekening met veranderingen in CA die optreden na hersenletsel, waardoor het voor de clinicus onmogelijk wordt om te bepalen of CBF voldoende is om te voldoen aan de metabole behoeften bij een bepaalde MAP/CPP

Er zijn opkomende onderzoeken die de theorie ondersteunen dat verminderde CA een belangrijke factor is bij ANI. Bij volwassenen worden stoornissen in CA geassocieerd met een slechter resultaat en het is aangetoond dat ze optreden na een breed spectrum van neurologische verwondingen, waaronder TBI, HIE, subarachnoïdale bloeding en beroerte.

Soortgelijke meldingen van slechte resultaten na pediatrische TBI en neonatale en pediatrische HIE zijn aangetast bij patiënten met een gestoorde CA. Er bestaan ​​echter nog steeds aanzienlijke kennislacunes in ons huidige begrip van hoe CA te meten, welke patiënten risico lopen op verminderde CA, of veranderingen in CA geassocieerd zijn met slechtere functionele resultaten op de lange termijn en, belangrijker nog, hoe kunnen de onderzoekers gegevens van de patiënt gebruiken? CA-status om ons ICU-beheer te optimaliseren en de resultaten te verbeteren. Huidige behandelingsopties voor kinderen na ernstig TBI en intracraniale bloeding kunnen het gebruik van een invasieve ICP-monitor en arteriële lijn omvatten om de arteriële bloeddruk (ABP) en CPP continu te meten, maar deze apparaten op zichzelf geven geen informatie over de status van het cerebrovasculaire systeem . Onze studie heeft tot doel twee nieuwe niet-invasieve methoden te gebruiken voor het beoordelen van dynamische autoregulatie om de incidentie en het temporele profiel van CA-stoornissen tijdens de acute fase na ANI bij kinderen te beschrijven, waarbij klinische gegevens worden verwerkt die worden geleverd door de huidige bestaande bewakingsapparatuur van de patiënt. De onderzoekers streven er ook naar om de associatie tussen verminderde CA en functionele neurologische uitkomst op korte en lange termijn te onderzoeken. Dit onderzoeksvoorstel probeert enkele van onze kennislacunes aan te pakken bij het bepalen van CA-stoornissen en optimale MAP/CPP-doelen voor kinderen na ANI. De onderzoekers hopen dat deze studie ons begrip zal vergroten van CA-stoornissen die optreden na ANI en dat de gegevens die uit deze studie zijn verkregen, zullen leiden tot klinisch bruikbare hulpmiddelen voor CA-beoordeling aan het bed om de zorg voor pediatrische neurokritische zorgpatiënten te verbeteren.

Methoden voor het beoordelen van dynamische cerebrale autoregulatie Er zijn eerder verschillende methoden bestudeerd om CA te evalueren en momenteel is er geen algemeen aanvaarde methode om de integriteit van het neurovasculaire systeem van cerebrale autoregulatie te beoordelen. Metingen van CA zijn beschreven in termen van een statisch of dynamisch proces. Statische CA heeft betrekking op de netto verandering in CBF na manipulatie van ABP onder stabiele omstandigheden, meestal met medicijnen die de bloeddruk verhogen of verlagen. Als bij deze methode CBF constant bleef met veranderingen in ABP, wordt autoregulatie geacht intact te zijn. Dynamische CA beschrijft de snelle mechanismen die het herstel van de bloedstroom mogelijk maken na snelle veranderingen in ABP, die doorgaans over langere tijd optreden. Traditionele methoden om CA te bestuderen, gebruiken technieken zoals vasopressortoediening, hurkmanoeuvre, compressie van de halsslagader en het laten leeglopen van dijmanchetten om grote fluctuaties in de bloeddruk te veroorzaken om de CBF-respons te meten. Deze manoeuvres zijn echter afhankelijk van de medewerking van de patiënt en kunnen ongeschikt zijn in gevallen van neurokritische ziekte. In het afgelopen decennium zijn er vorderingen gemaakt bij het ontwikkelen van nieuwe methoden om de respons van dynamische cerebrale autoregulatie (dCA) te beoordelen door de kruiscorrelatie tussen spontane oscillaties in MAP en CPP en de overeenkomstige oscillaties in CBF of oxygenatie te kwantificeren, in tegenstelling tot experimenteel geïnduceerde veranderingen. Hoewel het al vele jaren bekend is dat spontane oscillaties in ABP en CBFv optreden, blijft de functie van deze oscillaties onbekend. Aangenomen wordt dat ze ontstaan ​​als autonome reacties die worden gegenereerd in de hersenstam en perifere baroreceptoren. De reactie van de cerebrale arteriolen op veranderingen in ABP is mogelijk niet snel genoeg om hoogfrequente veranderingen tegen te gaan, vandaar dat fluctuaties bij deze frequenties ongewijzigd worden doorgegeven aan de cerebrale circulatie. Daarentegen kunnen langzamere frequentieoscillaties (0,02 Hz tot 0,2 Hz) worden tegengegaan door cerebrale arteriolen om een ​​constante stroom te behouden. Het is tijdens deze perioden met lage frequentie of langzame golven dat CA wordt verondersteld te functioneren als systeem voor veranderingen in ABP. Overdrachtsfunctieanalyse en wavelet-coherentieanalyse zijn wiskundige modellen die gelijktijdige analyse van CA-invoer en -uitvoer mogelijk maken over een breed scala aan fysiologisch relevante CA-oscillatiefrequenties. Metingen worden geïnterpreteerd op basis van het concept dat dCA zal werken om het effect van spontane oscillaties in MAP op CBFv te minimaliseren. Zonder een functionele CA-respons zou elke spontane oscillatie in MAP worden geassocieerd met een vergelijkbare oscillatie in CBFv in termen van grootte, duur en frequentie. De onderzoekers zullen twee niet-invasieve technieken combineren om de temporele dCA-relatie na ANI te onderzoeken met behulp van spontane fluctuaties van de MAP of CPP van de patiënt als input en CBFv of hersenregionale oxygenatie als output. Belangrijk is dat de twee methoden die de onderzoekers zullen onderzoeken, gebruik maken van spontane fluctuaties van de fysiologische golfvormen van een patiënt. Dit elimineert de noodzaak voor een experimentele manipulatie van de bloeddruk, die enig risico voor de patiënt kan opleveren. Bij de eerste methode wordt een transcraniaal doppler (TCD) echografisch onderzoek van 30 minuten uitgevoerd om de overdrachtsfunctieanalyse (TFA) van spontane oscillaties van MAP/CPP en CBFv op dagen 1-10 na het letsel te analyseren. Bij de tweede methode onderzoeken de onderzoekers dCA-veranderingen die continu optreden gedurende de eerste 7-10 dagen van letsel met behulp van een niet-stationair model van wavelet-coherentieanalyse tussen MAP/CPP en zuurstofverzadiging van het hersenweefsel. In beide modellen zullen de onderzoekers MAP/CPP-waarden gebruiken die zijn gemeten vanaf een inwonende arteriële lijn die is geplaatst als onderdeel van standaard medische zorg.

Transferfunctieanalyse (TFA) Transferfunctieanalyse is een wiskundig model om de spontane fluctuaties in MAP en cerebrale bloedstroomsnelheid (CBFv) te beschrijven, waarmee zowel statische als dynamische componenten van CA kunnen worden geanalyseerd. In het tijdsdomein worden gemiddelde waarden van ABP en CBFv verkregen voor elke hartcyclus en het algoritme voor spectrale analyse Fast Fourier Transform wordt gebruikt om spectrale schattingen te verkrijgen in het frequentiedomein dat wordt gebruikt om coherentie, versterking en fase te berekenen om de efficiëntie en latentie van de CA-frequentierespons over zeer laag (VLF: 0.02-0.07 Hz), laag (LF: 0,07-0,20 Hz) en hoog (HF: 0,20-0,50 Hz) frequentiebereiken. De analyse is gebaseerd op de aanname dat autoregulatie functioneert in een "stationair" lineair systeem met MAP als input en CBFv als output. De analyse zal worden uitgevoerd tijdens een periode van patiëntstabiliteit waarin geen acute interventies zullen worden uitgevoerd. Instellingen voor gegevensverzameling en daaropvolgende analyse voor TFA zullen in overeenstemming zijn met het witboek van het internationale onderzoeksnetwerk voor cerebrale autoregulatie. Een controlegroep van patiënten zal worden ingeschreven als onderdeel van deze studie met arteriële lijnen maar zonder neurologisch letsel en CBFv en TFA zullen worden uitgevoerd om als vergelijkingsgroep te dienen.

Wavelet Coherence Analysis (WCA) Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) is een niet-invasieve methode met lichtemitterende elektroden om regionale weefseloxygenatie te meten. Sondes die gevoelig zijn voor lichtabsorptie door geoxygeneerd hemoglobine (HbO2) en gedeoxygeneerd hemoglobine (Hb) kunnen direct op de huid van het voorhoofd worden geplaatst om de zuurstofverzadiging van het hersenweefsel (SctO2) of de differentiële hemoglobineconcentratie (HbD = HbO2 - Hb) te meten. De SctO2 is gebruikt als een niet-invasieve methode om veranderingen in regionale cerebrale perfusie of bloedstroom te meten om CA te beoordelen. Spontane oscillaties in CBF kunnen daarom worden geschat door veranderingen in SctO2-waarden in de loop van de tijd en worden geanalyseerd tegen veranderingen in MAP. Eerdere studies hebben een lineaire correlatiecoëfficiënt gebruikt om de relatie tussen SctO2 en MAP te analyseren in studies bij volwassenen en kinderen om dCA te beoordelen na hartchirurgie, subarachnoïdale bloeding en TBI. Deze eerdere analytische werkwijzen zijn gebaseerd op de aanname van het verkrijgen van metingen in een stationair systeem, met andere woorden de neurovasculaire en systemische hemodynamica veranderen niet in de tijd. In werkelijkheid weten de onderzoekers dat bloeddruk en cerebrale factoren zoals ICP en bloeddruk niet-stationair zijn en regelmatig veranderen, vooral in de eerste uren en dagen na kritieke ziekte. Wavelet-coherentieanalyse gaat uit van een niet-stationair systeem en is mogelijk in staat om dCA-storingen in een continu bewegend systeem beter te karakteriseren tijdens de real-time fysiologische veranderingen die optreden bij de extremen van systeemstress die niet kunnen worden getest met eerdere methoden. Wavelet-coherentieanalyse kan ook worden gebruikt om de dynamische relatie tussen MAP en SctO2 over veel langere tijdsbestekken te kwantificeren in vergelijking met op TCD gebaseerde analyse. Vergelijkbaar met TFA gebruikt wavelet coherentie fase, versterking en coherentie om een ​​relatie te bepalen tussen de twee golfvormwaarden MAP/CPP en SctO2. Het gebruik van op NIRS gebaseerde SctO2 om veranderingen in CBF te meten, heeft de voordelen dat het een stabiele sensor is die niet onderhevig is aan bewegingsstoornissen, een niet-invasieve routinemonitor in de intensive care-afdeling en een methode die geen gespecialiseerde training vereist en geschikt is voor langdurig gebruik. continue bewaking. Een controlegroep van patiënten zal worden ingeschreven als onderdeel van deze studie zonder neurologisch letsel maar met arteriële lijnen en NIRS-bewaking om als vergelijkingsgroep te dienen door wavelet-coherentieanalyse van MAP en SctO2 gedurende 72 uur te laten uitvoeren.

B. Studiedoelen

Doel 1: Gebruik overdrachtsfunctieanalyse om de cerebrale autoregulatieversterking en fasewaarden over zeer lage waarden te analyseren (VLF: 0,02-0,07 Hz), laag (LF: 0,07-0,20 Hz) en hoog (HF: 0,20-0,50 Hz) frequentiebereiken van MAP/CPP en CBFv na acuut hersenletsel op dag 1-10 na het letsel.

Doel 2: Gebruik wavelet-coherentieanalyse om de coherentiewaarden van continu gemeten MAP/CPP en regionale cerebrale oxygenatieverzadiging over tijd- en periodedomeinen te analyseren gedurende 1-10 dagen na het letsel bij patiënten met hersenletsel.

Doel 3: Beoordeel de functionele uitkomst van patiënten die een verstoorde cerebrale autoregulatie vertonen met behulp van neurologische metingen na ontslag uit het ziekenhuis, 3 en 6 maanden na het letsel.

C. Studieontwerp

C.1 Beknopte projectsamenvatting In deze studie zullen de onderzoekers twee niet-invasieve methoden gebruiken om temporele veranderingen in dynamische CA te onderzoeken door kruiscorrelatieanalyse uit te voeren van spontane fluctuaties in MAP/CPP met cerebrale bloedstroomsnelheid en cerebrale regionale oxygenatiedomeinen om CA-stoornissen onderzoeken na acuut acuut neurologisch letsel bij kinderen. Bij de eerste methode gebruiken de onderzoekers overdrachtsfunctieanalyse van MAP/CPP- en TCD-gebaseerde CBFv-golfvormen om de versterking en fase van CA-componenten te meten op de dagen 1, 2, 3, 5, 7 en 10 na het letsel. Dit model gaat uit van een stationair systeem zoals wordt uitgevoerd gedurende 30 minuten tijdens een periode van patiëntstabiliteit. Bij de tweede methode gebruiken de onderzoekers wavelet-coherentieanalyse van MAP/CPP en NIRS-gebaseerde weefselzuurstofverzadiging (StO2) en meten ze de continue en dynamische CA-veranderingen die optreden over een breed scala aan fysiologische variabelen van de patiënt tijdens de eerste 7-10 dagen na blessure. Dit model maakt meting van CA mogelijk, uitgaande van een niet-stationair systeem dat nauwkeuriger de werkelijke pathofysiologische en biologische stoornissen weergeeft die optreden bij patiënten tijdens de eerste dagen na neurokritisch letsel. Voor vergelijking met normale CA-waarden zullen de onderzoekers een controlegroep gebruiken van patiënten zonder enig neurologisch letsel die al geïntubeerd en verdoofd zijn volgens de zorgstandaard. De studie- en controlegroep zullen arteriële lijnen laten plaatsen als onderdeel van hun standaardzorg om MAP te meten voor studieanalyse. De primaire analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van twee wiskundige modellen van spontane oscillaties in fysiologische golfvormen met behulp van continue MAP/CPP als de CA-invoer en CBFv (TFA) of cerebrale regionale oxygenatie (golfcoherentie) als de CA-uitvoer. De onderzoekers zullen ook de impact van CA op functionele resultaten meten door pediatrische neurologische functionele en invaliditeitsschalen te meten bij ontslag uit het ziekenhuis, na 3, 6 en 12 maanden. Het vergroten van onze kennis van de temporele veranderingen die optreden bij CA tijdens de initiële kritieke fasen van hersenletsel zal leiden tot een beter begrip van hoe de hersenen de stroom na letsel reguleren en secundaire ischemie voorkomen en helpen om patiëntspecifieke fysiologische doelen voor MAP of CPP te ontwikkelen. CBF optimaliseren, rekening houdend met de heterogeniteit en individuele verschillen bij patiënten, waardoor neurologische uitkomsten worden verbeterd.

C.2 Beschrijving van de infrastructuur Alle studiepatiënten zullen worden ingeschreven in het Children's Medical Center in Dallas. Het verzamelen van gegevens vindt plaats via zowel papieren casusrapportformulieren, beoordeling van het elektronische medische dossier als directe download van gegevens van de proefpersoon vanaf de Phillips Intellivue-monitor aan het bed. Dr. Miles (PI) is assistent-professor kindergeneeskunde aan het UTSW Medical Center en is sinds 2005 werkzaam op de pediatrische intensive care (PICU). Dr. Miles zal direct toezicht houden op de onderzoeksstudie en heeft ervaring met zowel TCD-technieken als het uitvoeren van klinische onderzoeken op de PICU. Dr. Miles heeft momenteel de volgende onderzoeksapparatuur verkregen voor deze studie, 1) gespecialiseerd draagbaar werkstation met personal computer, display en DWL transcraniaal dopplerapparaat voor meting van CBF-snelheden en gelijktijdige download van MAP en CBFv met Medicollector-software, 2) extra pc en kleiner werkstation voor continue NIRS-gegevens voor continue gegevensregistratie van een Phillips-monitor met Medicollector-software en 3) twee speciaal ontworpen sets pediatrische hoofddeksels met draagbare TCD-sondes voor het meten van een continue TCD-golfvorm van 30 minuten. Wavelet-coherentieanalyse van CA zal worden uitgevoerd in samenwerking met Dr. Fenghua Tian Ph.D, een faculteitslid van de afdeling Bioengineering aan de Universiteit van Texas in Arlington. Dr. Tian's onderzoeksexpertise omvat het gebruik van NIRS en niet-invasieve methoden om CA te meten en verschillende publicaties die gebruik maken van wavelet-coherentie die CA onderzoeken bij pasgeborenen na HIE en kinderen die extracorporale ondersteuning krijgen. Dr. Tian zal ook statistische analytische ondersteuning bieden. De analyse van de overdrachtsfunctie van CA zal worden uitgevoerd in samenwerking met Dr. Sushmita Purkayastha, assistent-professor bij de afdeling Toegepaste Fysiologie en Gezondheidsbeheer aan de Southern Methodist University. Het laboratorium van Dr. Purkayastha onderzoekt het verband tussen klinische symptomen van licht traumatisch hersenletsel en regulering van de cerebrale bloedstroom. Ze gebruikt momenteel vergelijkbare TFA-methoden om veranderingen in CA na hersenschudding bij universiteitsatleten te bestuderen en heeft resultaten gepubliceerd bij patiënten met een beroerte en afwijkingen in de witte stof. Laurence Ryan Ph.D. zal computertechnische ondersteuning en statistische analyse bieden door een aangepaste MatLab (Mathowrks, Natick, MA) softwarecode te creëren voor signaalverwerking van golfvorm CBFv- en MAP-gegevens in TFA-frequentieplots.

C.3 Studiematen De studiematen voor doel 1 zijn gemiddelde schattingen van overdrachtsfunctiewinst (cm/s/mmHg), fase (radialen) en coherentie voor zeer laag (VLF: 0,02-0,07 Hz), laag (LF: 0,07-0,20 Hz) en hoog (HF: 0,20-0,50 Hz) frequentiebereiken berekend uit spontane MAP- en CBFv-oscillaties. Studiematen voor doel 2 studiematen omvatten de berekening van de kwadratische cross-wavelet coherentie (R2) variërend van 0-1, wat de significantie weergeeft van correlaties in spontane oscillaties in MAP- en SctO2-waarden gedurende de eerste 7-10 dagen van letsel. In dit model vertegenwoordigt een R2-waarde van 1 een verminderde autoregulatiecorrelatie waarbij veranderingen in MAP significant gecorreleerd zijn met veranderingen in cerebrale oxygenatie. Een niet-significante waarde zou erop wijzen dat spontane fluctuaties in SctO2 grotendeels los staan ​​van veranderingen in MAP. Een kwadraat cross-wavelet coherentiedrempelwaarde van > 0,7 wordt gebruikt voor significantie en wordt uitgezet over patiëntbewakingstijd (X-as) en frequentie of periode (Y-as). In dit model worden oscillaties met een veel lagere frequentie gemeten dan bij TFA voor analyses variërend van 30 minuten tot 256 minuten. Het percentage van de totale bewakingstijd met significante cross-wavelet MAP- en SctO2-coherentie zal voor elke patiënt worden gemeten.

C.4 Studietijdlijn De studieactiviteiten worden voortgezet gedurende een periode van 3 jaar of wanneer een beoogde inschrijving van 35 proefpersonen is bereikt. Op basis van historische aantallen jaarlijkse opnames voor ernstige TBI-, beroerte- en HIE-mechanismen op de PICU, verwachten de onderzoekers dat het studiedoel binnen het tijdsbestek van de studie wordt bereikt met een percentage weigering/gemiste geschiktheid van toestemming van 20-40%. Gezien de niet-invasieve en observationele aard van de studie hopen de onderzoekers dat het toestemmingspercentage voor deze studie hoog zal zijn. Het opnemen van kinderen met verschillende soorten acuut neurologisch letsel zou ook moeten bijdragen aan het bereiken van de doelinschrijving binnen het tijdsbestek van de studie. Neurologische follow-up zal doorgaan gedurende 12 maanden na ontslag uit het ziekenhuis van de laatste ingeschreven patiënt.

D. Studieprocedures

D1. Transcraniële Doppler-echografie Personeel van het onderzoeksteam zal transcraniële doppler (TCD)-echografie uitvoeren op dag 1, 2, 3, 5, 7 en 10 na het letsel om de gemiddelde, piek- en diastolische stroomsnelheden (cm/sec) van de rechter en linker middelste cerebrale arterie te soneren ) via het temporale botvenster. TCD gebruikt ultrasone golven om de snelheid van bewegend bloed in intracraniale bloedvaten te meten. Aangezien de bloedstroomsnelheid en de signaalverwerving van het bloedvat zeer gevoelig zijn voor beweging van de sonde, zal voor continue bewakingsdoeleinden een pediatrische zendspoel met vaste sonde (LAM-Rack of elastische hoofdband, DWL, Duitsland) worden gebruikt. Deze zendspoel maakt gebruik van een vast metalen frame of zachte siliconen banden om de TCD-sondes aan het oppervlak van de schedel te bevestigen nadat het bloedvatsignaal is verkregen. Het kopstuk heeft zachte schuimrubberen opzetstukken en mag geen ongemak veroorzaken. De hoofdomtrek wordt gemeten en met behulp van de standaard 10 mm links en rechts van de middellijn wordt eerst de bifurcatie van de middelste cerebrale slagader/voorste cerebrale slagader (MCA/ACA) geïdentificeerd door een draagbare sonde, waarbij de optimale insonatiepositie eerst wordt gemarkeerd in de optimale plaats met een viltstift op de huid. Dit zorgt voor een snellere en meer consistente plaatsing met het vaste kopstuk voor latere metingen. De onderzoekers gebruiken het middelste MCA-signaal of het meest optimale signaal voor elke patiënt, maar dezelfde diepte van het MCA-vat zal worden gebruikt voor herhaalde metingen. Deze procedure vereist 20-30 minuten continue TCD-metingen en de naast elkaar bestaande MAP-golfvorm van een inwonende invasieve arteriële lijn die is aangesloten op de Phillips Intellivue-monitor voor patiëntenzorg. De metingen worden verzameld tijdens een periode van stabiliteit van de patiënt, waarin geen acute medische interventies of ventilatorwisselingen worden uitgevoerd. Arteriële bloeddrukmetingen zullen worden gemeten vanaf een invasieve arteriële druktransducer die al is geplaatst voor klinische monitoring van de bloeddruk. TCD-metingen zullen worden uitgevoerd op een speciale TCD-machine (Doppler-BoxTM, Compumedics DWL, Duitsland) die is geïnstalleerd met QL-beeldvormingssoftware en analoge TCD-signaaluitvoermogelijkheden. Een speciaal ontworpen draagbaar werkstation in de stijl van een computerkar, bestaande uit de Doppler-Box, pc-laptop en desktopcomputer en 22-inch monitor, is speciaal bedoeld voor gebruik in onderzoeksstudies en kan eenvoudig worden verplaatst naar elke kamer in de intensive care-afdeling voor bewaking aan het bed. Hoewel er geen bijwerkingen zijn gemeld in meer dan 20 jaar ervaring met het gebruik van TCD bij de toepassing van neurosonografie, kunnen studiepatiënten enige stimulatie ervaren met plaatsing van de zendspoel en sonde. De onderzoekers zullen proberen dit zoveel mogelijk te minimaliseren. Als de fysiologische toestand van de patiënt zelfs geen milde bewegingen met plaatsing van de zendspoel tolereert, zullen de onderzoekers de procedure stoppen.

D2. Nabij-infraroodspectroscopie Cerebrale regionale oximetrie Gegevens voor wavelet-coherentie zullen continu worden verzameld gedurende de eerste 7-10 dagen van opname met behulp van de gecombineerde NIRS/MAP-bewakingsapparaten. Het is belangrijk om de veranderingen in SctO2 met fluctuaties in MAP/CPP continu te analyseren met behulp van wavelet-coherentie gedurende de eerste 7-10 dagen, omdat dit dynamische veranderingen in CA zal blootleggen die optreden tijdens de feitelijke pathofysiologische stoornissen aan de marges van streefwaarden bij neurokritische ziekte, zoals tijdens periodes van lage MAP/CPP of verhoogde ICP Intracraniale druk (ICP). Cerebrale oximetriewaarden worden verzameld bij 1 Hz van een NIRS-monitor (Medtronic, INVOS 5100C Cerebral Oximetry, Minneapolis, MN). De NIRS zelfklevende sensor voor eenmalig gebruik wordt op een schone en droge plek rechts/links of op het bilaterale voorhoofd boven de wenkbrauw en onder de haarlijn geplaatst en uit de buurt van beschadigd weefsel, sagittale sinus of frontale extraaxiale bloedingen die onder de sensor liggen. . De huid rond de sensor wordt tweemaal per dag geïnspecteerd en de sensoren worden uit de buurt van sterk licht en vocht gehouden. Sensoren worden verwijderd als de patiënt een MRI heeft, maar niet als ze een hersen-CT hebben. Als een patiënt NIRS krijgt als onderdeel van hun standaard medische zorg, zullen de onderzoekers toestemming geven voor het verzamelen van de SctO2-waarden die door het klinische team worden gebruikt gedurende maximaal 10 dagen of zolang de monitor is geplaatst. Bij patiënten bij wie NIRS-bewaking geen standaardhulpmiddel is, worden de NIRS-sensor en -monitor geleverd door het onderzoeksteam en wordt de SctO2-waarde tijdens de onderzoeksprocedures op het scherm weergegeven. Het medische team zal blind zijn voor eventuele TCD- en/of SctO2-waarden als deze uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden worden verzameld. Het scherm is beveiligd met een wachtwoord en streaminggegevens kunnen niet worden bekeken door het personeel of familie zonder een wachtwoord om de schermbeveiliging te ontgrendelen.

D3. Beoordeling neurologische uitkomst De neurologische uitkomst wordt beoordeeld bij ontslag uit het ziekenhuis, 3, 6 en 12 maanden na het letsel. De 8-punts Glasgow Outcome Scale Extended-Pediatrics (GOSEP) zal worden gebruikt voor neurologische functionele uitkomstcategorieën. Een GOSEP-score van 1 = normaal, 2 = lichte handicap, 3 = hogere matige handicap of 4 = lagere matige handicap wordt geclassificeerd als een gunstig resultaat. Een GOSEP-score van 5 = bovenste ernstige handicap, 6 = onderste ernstige handicap, 7 = vegetatieve toestand of 8 = overlijden werd geclassificeerd als een ongunstige uitkomst. De GOSEP wordt afgenomen door een studielid via een telefonisch interview van 10 minuten met ouder/wettelijke voogd. De neuropsychologische uitkomst zal ook worden gemeten met behulp van de Pediatric Evaluation of Disability Inventory Computer Adaptive Test (PEDI-CAT), een gevalideerd instrument om domeinen van dagelijkse activiteiten, mobiliteit, sociale/cognitieve functie en verantwoordelijkheid te meten vanaf de geboorte tot 18 jaar. De PEDI-CAT is een computergebaseerd programma dat via de telefoon wordt uitgevoerd, waarbij de interviewer vragen leest en geanonimiseerde antwoorden invoert in het webgebaseerde programma voor analyse en rapportage.