Multimodale Überwachung der zerebralen Autoregulation nach pädiatrischer Hirnverletzung

A. Hintergrund und Zweck

Akute neurologische Verletzungen (ANI) sind eine wichtige und häufige Ursache für Mortalität und Morbidität in der Pädiatrie, wie z. B. traumatische Hirnverletzung (TBI), Schlaganfall und hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE). Bei der intensivmedizinischen Behandlung von Kindern mit ANI wurden Fortschritte erzielt, wodurch die Sterblichkeitsraten verbessert wurden, aber die Überlebenden bleiben oft mit langfristigen neurologischen und neuropsychologischen Behinderungen zurück. Es wird geschätzt, dass bis zu 50-60 % der Kinder, die ein schweres SHT erleiden, trotz moderner fortschrittlicher Pflege an einigen neurologischen Langzeitfolgen wie kognitiven, verhaltensbezogenen, psychiatrischen und psychologischen Defekten leiden werden. Überlebende von ANI können auch eine Verringerung ihrer Lebensqualität und ihrer Fähigkeit zur Teilnahme an täglichen Aktivitäten erleiden, und ihre Langzeitpflege kann zu einer erheblichen sozioökonomischen Belastung führen. Das Gehirn ist ein Organ mit hohem Stoffwechsel, das 2 % des gesamten Körpergewichts ausmacht, aber 20 % des Sauerstoffs verbraucht. Die Abhängigkeit des Gehirns von einem hohen aeroben Zellstoffwechsel erfordert eine kontinuierliche Versorgung mit Sauerstoff und Glukose. Dieser große Energiebedarf bedeutet jedoch auch, dass Gehirnzellen besonders anfällig für Verletzungen sind, wenn ihnen Nährstoffe auch nur für sehr kurze Zeit entzogen werden. Die Zufuhr zerebraler Energienährstoffe ist ein hochgradig kontrollierter Prozess, der durch ein kompliziert ausbalanciertes zerebrovaskuläres System aufrechterhalten wird, das den zerebralen Blutfluss (CBF) konstant reguliert, um den Gewebebedarf zu decken. Im einfachsten Modell ist CBF proportional zum Druckunterschied über das zerebrovaskuläre System und umgekehrt proportional zum zerebralen Gefäßwiderstand (CVR). Die treibende Druckdifferenz oder der zerebrale Perfusionsdruck (CPP) stellt die vaskuläre Druckdifferenz über das Gehirngewebe dar, ausgedrückt als mittlerer arterieller Druck (MAP) minus intrakranieller Druck (ICP).

In normalen physiologischen Zuständen ist CBF über einen weiten Druckbereich weitgehend unabhängig von CPP, indem es CVR verändert, ein Prozess, der als zerebrale Autoregulation (CA) bekannt ist. Die zerebrale Autoregulation wird durch das komplexe Zusammenspiel von neurogenen, metabolischen und myogenen Mechanismen gesteuert. Während der CA dehnen sich die Arteriolen im Gehirn aus (abnehmender Widerstand) oder verengen sich (zunehmender Widerstand), wobei ein angemessener CBF aufrechterhalten wird, um die metabolischen Anforderungen des Gewebes zu erfüllen (Abbildung 1). Nach ANI können die endogenen Autoregulationsmechanismen beeinträchtigt sein, wodurch anfälliges Gewebe für Ischämie oder vasogene Ödeme prädisponiert wird. Im Normalzustand behält CA einen konstanten CBF über einen weiten Bereich von Perfusionsdrücken bei, aber bei Verlust von CA wird CBF linear mit dem Perfusionsdruck, so dass jede Verringerung von CPP oder MAP einen entsprechenden Abfall des Blutflusses verursacht. Nach schwerem SHT, Herzstillstand oder spontaner intrakranieller Blutung können Kinder an einer Kombination aus zerebralen und systemischen pathophysiologischen Veränderungen wie Hypotonie, Schock, Hirnödem, erhöhtem Hirndruck, akutem Blutverlust, Anämie und Atemversagen leiden. Daher ist das biologische System von CA ein klinisch wichtiger Mechanismus, der zum Schutz vor zerebraler Hypoperfusion oder Hyperperfusion während der pathophysiologischen Veränderungen dient, die häufig bei neurokritischen Erkrankungen auftreten, bei denen Patienten schnelle Veränderungen des Blutdrucks, des intrakraniellen Drucks oder der systemischen Sauerstoffzufuhr haben können.

Der zerebrale Blutfluss wird in der klinischen Praxis nicht direkt am Bett gemessen, daher wird entweder CPP (falls ICP gemessen wird) oder MAP verwendet, um ein altersbasiertes Ziel in der klinischen Praxis anzustreben. Allerdings gibt es bei diesem Ansatz mehrere Einschränkungen, 1) der optimale MAP/CPP-Schwellenwert ist bei Kindern aller Altersgruppen unbekannt, 2) der optimale MAP/CPP-Wert spiegelt sich sehr wahrscheinlich nicht nur im altersbasierten Ziel wider, sondern ist hoch abhängig von Faktoren des individuellen Patienten- und Verletzungstyps und 3) aufgrund dieser Ungewissheit gibt es eine große klinische Variabilität hinsichtlich des Werts, den medizinische Anbieter für das Ziel von MAP/CPP nach ANI wählen. Da die Autoregulation darüber hinaus ein kontinuierliches Spektrum ist, das von der adaptiven Reaktion des CVR zur Regulierung des Flusses abhängt, können sich Störungen im Laufe der Zeit ändern und können sich auch bei demselben Patienten mit unterschiedlichen Graden an physiologischer Störung unterscheiden. Da CBF in der klinischen Praxis nicht gemessen wird, wird die tatsächliche Fähigkeit des Patienten, einen angemessenen CBF bei einem gegebenen MAP/CPP aufrechtzuerhalten, angenommen, ist aber nicht bekannt. Sich allein auf den Perfusionsdruck zu verlassen, berücksichtigt keine Veränderungen der CA, die nach einer Hirnverletzung auftreten, was die Fähigkeit des Arztes behindert, festzustellen, ob CBF angemessen ist, um den metabolischen Bedarf bei einem bestimmten MAP/CPP zu decken

Es gibt neue Studien, die die Theorie unterstützen, dass eine beeinträchtigte CA ein wichtiger Faktor bei ANI ist. Bei Erwachsenen sind Beeinträchtigungen der CA mit einem schlechteren Ergebnis verbunden und treten nachweislich nach einem breiten Spektrum von neurologischen Verletzungen auf, einschließlich TBI, HIE, Subarachnoidalblutung und Schlaganfall.

Ähnliche Berichte über schlechte Ergebnisse nach pädiatrischem SHT und neonataler und pädiatrischer HIE mit beeinträchtigtem Verlauf wurden bei Patienten mit eingeschränkter CA gefunden. Es bestehen jedoch noch erhebliche Wissenslücken in unserem derzeitigen Verständnis darüber, wie CA gemessen werden kann, bei welchen Patienten ein Risiko für eine beeinträchtigte CA besteht, ob Veränderungen der CA mit schlechteren langfristigen funktionellen Ergebnissen verbunden sind und, was wichtig ist, wie die Ermittler Daten des Patienten verwenden können CA-Status zur Optimierung unseres ICU-Managements zur Verbesserung der Ergebnisse. Aktuelle Behandlungsoptionen für Kinder nach schwerem SHT und intrakranieller Blutung können die Verwendung eines invasiven ICP-Monitors und einer arteriellen Leitung zur kontinuierlichen Messung des arteriellen Blutdrucks (ABP) und des CPP umfassen, aber diese Geräte selbst liefern keine Informationen über den Status des zerebrovaskulären Systems . Unsere Studie zielt darauf ab, zwei neuartige nicht-invasive Methoden zur Bewertung der dynamischen Autoregulation zu verwenden, um die Häufigkeit und das zeitliche Profil von CA-Störungen während der akuten Phase nach ANI bei Kindern zu beschreiben, wobei klinische Daten einbezogen werden, die von den derzeit vorhandenen Überwachungsgeräten des Patienten bereitgestellt werden. Die Forscher zielen auch darauf ab, den Zusammenhang zwischen beeinträchtigter CA und kurz- und langfristigen funktionellen neurologischen Ergebnissen zu untersuchen. Dieser Forschungsvorschlag versucht, einige unserer Wissenslücken bei der Bestimmung von CA-Störungen und optimalen MAP/CPP-Zielen für Kinder nach ANI zu schließen. Die Forscher hoffen, dass diese Studie unser Verständnis von CA-Beeinträchtigungen verbessern wird, die nach ANI auftreten, und dass die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu klinisch nützlichen Instrumenten führen werden, die eine CA-Bewertung am Krankenbett beinhalten, um die Versorgung von pädiatrischen neurokritischen Patienten zu verbessern.

Verfahren zur Bewertung der dynamischen zerebralen Autoregulation Verschiedene Verfahren wurden früher untersucht, um CA zu bewerten, und derzeit gibt es kein allgemein akzeptiertes Verfahren zur Bewertung der Integrität des neurovaskulären Systems der zerebralen Autoregulation. CA-Messungen wurden als statischer oder dynamischer Prozess beschrieben. Statische CA bezieht sich auf die Nettoveränderung von CBF nach der Manipulation von ABP unter Steady-State-Bedingungen, typischerweise mit Arzneimitteln, die entweder den Blutdruck erhöhen oder senken. Bei diesem Verfahren wird die Autoregulation als intakt angesehen, wenn der CBF bei Änderungen des ABP konstant blieb. Dynamische CA beschreibt die schnellen Mechanismen, die eine Wiederherstellung des Blutflusses nach schnellen Änderungen des arteriellen Blutdrucks ermöglichen, die typischerweise über längere Zeiträume auftreten. Herkömmliche Methoden zur Untersuchung von CA verwenden Techniken wie Vasopressorverabreichung, Kniebeugenmanöver, Karotiskompression und Deflation der Oberschenkelmanschetten, um große Schwankungen im Blutdruck zu induzieren, um die CBF-Reaktion zu messen. Diese Manöver sind jedoch auf die Mitarbeit des Patienten angewiesen und können bei neurokritischen Erkrankungen ungeeignet sein. In den letzten zehn Jahren wurden Fortschritte bei der Entwicklung neuer Methoden zur Bewertung der Reaktion der dynamischen zerebralen Autoregulation (dCA) erzielt, indem die Kreuzkorrelation zwischen spontanen Oszillationen in MAP und CPP und den entsprechenden Oszillationen in CBF oder Oxygenierung im Gegensatz zu experimentell induzierten Veränderungen quantifiziert wurde. Während das Auftreten spontaner Oszillationen in ABP und CBFv seit vielen Jahren bekannt ist, bleibt die Funktion dieser Oszillationen unbekannt. Es wird angenommen, dass sie als autonome Reaktionen entstehen, die im Hirnstamm und peripheren Barorezeptoren erzeugt werden. Die Reaktion der zerebralen Arteriolen auf ABP-Änderungen ist möglicherweise nicht schnell genug, um hochfrequenten Änderungen entgegenzuwirken, daher werden Schwankungen bei diesen Frequenzen unverändert an den zerebralen Kreislauf weitergegeben. Im Gegensatz dazu können langsamere Frequenzoszillationen (0,02 Hz bis 0,2 Hz) durch zerebrale Arteriolen entgegengewirkt werden, um einen konstanten Fluss aufrechtzuerhalten. Es wird angenommen, dass CA in diesen Niederfrequenz- oder langsamen Wellenperioden als System für Änderungen des ABP fungiert. Die Übertragungsfunktionsanalyse und die Wavelet-Kohärenzanalyse sind mathematische Modelle, die eine simultane Analyse von CA-Eingang und -Ausgang über einen breiten Bereich von physiologisch relevanten CA-Oszillationsfrequenzen ermöglichen. Die Messungen werden basierend auf dem Konzept interpretiert, dass dCA daran arbeiten wird, die Wirkung spontaner Oszillationen in MAP auf CBFv zu minimieren. Ohne eine funktionelle CA-Reaktion wäre jede spontane Oszillation im MAP mit einer ähnlichen Oszillation im CBFv in Bezug auf Größe, Dauer und Frequenz verbunden. Die Forscher werden zwei nicht-invasive Techniken kombinieren, um die zeitliche dCA-Beziehung nach ANI zu untersuchen, indem sie spontane Schwankungen des MAP oder CPP des Patienten als Input und CBFv oder regionale Sauerstoffversorgung des Gehirns als Output verwenden. Wichtig ist, dass die beiden Methoden, die die Forscher untersuchen werden, spontane Schwankungen der physiologischen Wellenformen eines Patienten verwenden. Dies eliminiert die Notwendigkeit einer experimentellen Manipulation des Blutdrucks, die ein gewisses Risiko für den Patienten darstellen kann. In der ersten Methode wird eine 30-minütige transkranielle Doppler (TCD)-Sonografieuntersuchung durchgeführt, um die Transferfunktionsanalyse (TFA) von spontanen Oszillationen von MAP/CPP und CBFv an den Tagen 1-10 nach der Verletzung zu analysieren. Bei der zweiten Methode untersuchen die Ermittler dCA-Veränderungen, die kontinuierlich über die ersten 7–10 Tage der Verletzung auftreten, unter Verwendung eines nicht-stationären Modells der Wavelet-Kohärenzanalyse zwischen MAP/CPP und Sauerstoffsättigung des Gehirngewebes. In beiden Modellen werden die Ermittler MAP/CPP-Werte verwenden, die von einer arteriellen Verweilleitung gemessen wurden, die Teil der medizinischen Standardversorgung ist.

Transferfunktionsanalyse (TFA) Die Transferfunktionsanalyse ist ein mathematisches Modell zur Beschreibung der spontanen Schwankungen des MAP und der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit (CBFv), mit dem sowohl statische als auch dynamische Komponenten von CA analysiert werden können. Im Zeitbereich werden Mittelwerte von ABP und CBFv für jeden Herzzyklus erhalten, und der Spektralanalysealgorithmus Fast Fourier Transform wird verwendet, um Spektralschätzungen im Frequenzbereich zu erhalten, die zur Berechnung von Kohärenz, Verstärkung und Phase verwendet werden, um die Effizienz und Latenz zu beschreiben der CA-Frequenzgang über sehr niedrig (VLF: 0,02-0,07 Hz), niedrig (LF: 0,07–0,20 Hz) und hoch (HF: 0,20–0,50). Hz) Frequenzbereiche. Die Analyse basiert auf der Annahme, dass die Autoregulation in einem "stationären" linearen System funktioniert, wobei MAP als Input und CBFv als Output betrachtet wird. Die Analyse wird während einer Phase der Patientenstabilität durchgeführt, in der keine akuten Eingriffe vorgenommen werden. Die Datenerfassungseinstellungen und die anschließende Analyse für TFA werden in Übereinstimmung mit dem Weißbuch des internationalen zerebralen Autoregulationsforschungsnetzwerks erfolgen. Eine Kontrollgruppe von Patienten wird als Teil dieser Studie mit arteriellen Zugängen, aber ohne neurologische Verletzung aufgenommen, und es werden CBFv und TFA durchgeführt, um als Vergleichsgruppe zu dienen.

Wavelet-Kohärenzanalyse (WCA) Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) ist eine nicht-invasive lichtemittierende Elektrodenmethode zur Messung der regionalen Gewebeoxygenierung. Sonden, die empfindlich auf Lichtabsorption durch sauerstoffreiches Hämoglobin (HbO2) und sauerstoffarmes Hämoglobin (Hb) reagieren, können direkt auf der Stirnhaut platziert werden, um die Sauerstoffsättigung des Gehirngewebes (SctO2) oder die differentielle Hämoglobinkonzentration (HbD = HbO2 - Hb) zu messen. Der SctO2 wurde als nicht-invasive Methode zur Messung von Veränderungen der regionalen zerebralen Perfusion oder des Blutflusses zur Beurteilung von CA verwendet. Spontane Oszillationen in CBF können daher durch Änderungen der SctO2-Werte im Laufe der Zeit geschätzt und gegen Änderungen des MAP analysiert werden. Frühere Studien haben einen linearen Korrelationskoeffizienten verwendet, um die Beziehung zwischen SctO2 und MAP in Studien mit Erwachsenen und Kindern zu analysieren, um dCA nach Herzchirurgie, Subarachnoidalblutung und TBI zu beurteilen. Diese bisherigen Analyseverfahren gehen davon aus, Messungen in einem stationären System zu erhalten, dh die neurovaskuläre und systemische Hämodynamik ändert sich zeitlich nicht. In Wirklichkeit wissen die Ermittler, dass Blutdruck und zerebrale Faktoren wie ICP und Blutdruck nicht stationär sind und sich häufig ändern, insbesondere in den ersten Stunden und Tagen nach einer kritischen Erkrankung. Die Wavelet-Kohärenzanalyse geht von einem nichtstationären System aus und kann möglicherweise dCA-Störungen in einem sich kontinuierlich bewegenden System während der physiologischen Echtzeitänderungen besser charakterisieren, die bei den Extremen der Systembelastung auftreten, die mit früheren Methoden nicht testbar sind. Die Wavelet-Kohärenzanalyse kann auch verwendet werden, um die dynamische Beziehung zwischen MAP und SctO2 über viel längere Zeiträume im Vergleich zur TCD-basierten Analyse zu quantifizieren. Ähnlich wie bei TFA verwendet die Wavelet-Kohärenz Phase, Verstärkung und Kohärenz, um eine Beziehung zwischen den beiden Wellenformwerten MAP/CPP und SctO2 zu bestimmen. Die Verwendung von NIRS-basiertem SctO2 zur Messung von CBF-Änderungen hat die Vorteile, dass es sich um einen stabilen Sensor handelt, der keinen Bewegungsstörungen unterliegt, eine nicht-invasive Routineüberwachung auf der Intensivstation und eine Methode, die keine spezielle Schulung erfordert und für die Langzeitanwendung geeignet ist kontinuierliche Überwachung. Eine Kontrollgruppe von Patienten wird als Teil dieser Studie ohne neurologische Verletzung, aber mit arteriellen Leitungen und NIRS-Überwachung aufgenommen, um als Vergleichsgruppe zu dienen, indem eine Wavelet-Kohärenzanalyse von MAP und SctO2 für 72 Stunden durchgeführt wird.

B. Studienziele

Ziel 1: Verwenden Sie die Transferfunktionsanalyse, um die zerebrale Autoregulationsverstärkung und die Phasenwerte über sehr niedrige (VLF: 0,02-0,07 Hz), niedrig (LF: 0,07–0,20 Hz) und hoch (HF: 0,20–0,50). Hz) Frequenzbereiche von MAP/CPP und CBFv nach akuter Hirnverletzung an den Tagen 1–10 nach der Verletzung.

Ziel 2: Nutzung der Wavelet-Kohärenzanalyse zur Analyse der Kohärenzwerte von kontinuierlich gemessenem MAP/CPP und regionaler zerebraler Oxygenierungssättigung über Zeit- und Periodenbereiche während der Tage nach der Verletzung 1-10 Tage bei hirnverletzten Patienten.

Ziel 3: Bewertung des funktionellen Ergebnisses zwischen Patienten, die eine gestörte zerebrale Autoregulation zeigen, anhand von neurologischen Messungen nach Krankenhausentlassung, 3 und 6 Monate nach der Verletzung.

C. Studiendesign

C.1 Kurzzusammenfassung des Projekts In dieser Studie werden die Forscher zwei nicht-invasive Methoden verwenden, um zeitliche Veränderungen der dynamischen CA zu untersuchen, indem sie eine Kreuzkorrelationsanalyse spontaner Schwankungen von MAP/CPP mit der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit und den zerebralen regionalen Oxygenierungsdomänen durchführen Untersuchen Sie CA-Störungen nach akuten pädiatrischen akuten neurologischen Verletzungen. Bei der ersten Methode verwenden die Ermittler die Transferfunktionsanalyse von MAP/CPP- und TCD-basierten CBFv-Wellenformen, um die Zunahme und Phase der CA-Komponenten an den Tagen 1, 2, 3, 5, 7 und 10 nach der Verletzung zu messen. Dieses Modell geht von einem stationären System aus, wie es für 30 Minuten während einer Phase der Patientenstabilität durchgeführt wird. Bei der zweiten Methode verwenden die Forscher die Wavelet-Kohärenzanalyse der MAP/CPP- und NIRS-basierten Gewebesauerstoffsättigung (StO2) und messen die kontinuierlichen und dynamischen CA-Änderungen, die während der ersten 7-10 über eine Vielzahl von physiologischen Variablen des Patienten auftreten Tage nach der Verletzung. Dieses Modell ermöglicht die Messung von CA unter der Annahme eines nicht stationären Systems, das die tatsächlichen pathophysiologischen und biologischen Störungen, die bei Patienten während der ersten Tage nach einer neurokritischen Verletzung auftreten, genauer widerspiegelt. Zum Vergleich mit normalen CA-Werten verwenden die Forscher eine Kontrollgruppe von Patienten ohne jegliche neurologische Verletzung, die bereits gemäß Behandlungsstandard intubiert und sediert sind. Der Studien- und der Kontrollgruppe werden arterielle Zugänge als Teil ihrer Standardversorgung gelegt, um den MAP für die Studienanalyse zu messen. Die primären Analysen werden unter Verwendung von zwei mathematischen Modellen spontaner Oszillationen in physiologischen Wellenformen unter Verwendung von kontinuierlichem MAP/CPP als CA-Eingang und CBFv (TFA) oder zerebraler regionaler Oxygenierung (Wavelet-Kohärenz) als CA-Ausgang durchgeführt. Die Prüfärzte werden auch die Auswirkungen messen, die CA auf die funktionellen Ergebnisse hat, indem sie pädiatrische neurologische Funktions- und Behinderungsskalen bei der Entlassung aus dem Krankenhaus, nach 3, 6 und 12 Monaten, messen. Die Erweiterung unseres Wissens über die zeitlichen Veränderungen, die in CA während der ersten kritischen Phasen einer Hirnverletzung auftreten, wird zu einem besseren Verständnis darüber führen, wie das Gehirn den Fluss nach einer Verletzung reguliert, um eine sekundäre Ischämie zu verhindern, und dazu beitragen, patientenspezifische physiologische Ziele für MAP oder CPP zu entwickeln Optimieren Sie die CBF-Berechnung für die Heterogenität und individuelle Unterschiede bei Patienten, um die neurologischen Ergebnisse zu verbessern.

C.2 Beschreibung der Infrastruktur Alle Studienpatienten werden im Children's Medical Center Dallas aufgenommen. Die Datenerfassung erfolgt über beide Fallberichtsformulare in Papierform, die Überprüfung der elektronischen Krankenakte und den direkten Download der Patientendaten vom Phillips Intellivue-Monitor am Krankenbett. Dr. Miles (PI) ist Assistenzprofessor für Pädiatrie am UTSW Medical Center und betreut seit 2005 die pädiatrische Intensivstation (PICU). Dr. Miles wird die Forschungsstudie direkt beaufsichtigen und hat Erfahrung sowohl mit TCD-Techniken als auch mit der Durchführung klinischer Studien auf der PICU. Dr. Miles verfügt derzeit über die folgende Forschungsausrüstung, die für diese Studie erworben wurde, 1) spezialisierte tragbare Workstation mit PC, Display und DWL-transkraniellem Dopplergerät zur Messung von CBF-Geschwindigkeiten und gleichzeitigem Herunterladen von MAP und CBFv mit Medicollector-Software, 2) zusätzlicher PC und kleinere Workstation für kontinuierliche NIRS-Daten zur kontinuierlichen Erfassung von Phillips-Monitordaten mit Medicollector-Software und 3) zwei speziell entwickelte Sätze pädiatrischer Kopfstücke mit tragbaren TCD-Sonden zur Messung von 30 Minuten kontinuierlicher TCD-Wellenform. Die Wavelet-Kohärenzanalyse von CA wird in Zusammenarbeit mit Dr. Fenghua Tian Ph.D., einem Fakultätsmitglied am Department of Bioengineering der University of Texas in Arlington, durchgeführt. Dr. Tians Forschungsexpertise umfasst die Verwendung von NIRS und nicht-invasiven Methoden zur Messung von CA und mehrere Veröffentlichungen unter Verwendung von Wavelet-Kohärenz zur Untersuchung von CA bei Neugeborenen nach HIE und Kindern, die extrakorporale Unterstützung erhalten. Dr. Tian wird auch statistische analytische Unterstützung leisten. Die Analyse der Übertragungsfunktion von CA wird in Zusammenarbeit mit Dr. Sushmita Purkayastha, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Angewandte Physiologie und Gesundheitsmanagement an der Southern Methodist University, durchgeführt. Das Labor von Dr. Purkayastha untersucht den Zusammenhang zwischen den klinischen Symptomen einer leichten traumatischen Hirnverletzung und der Regulierung des zerebralen Blutflusses. Sie verwendet derzeit ähnliche TFA-Methoden, um Veränderungen der CA nach einer Gehirnerschütterung bei College-Athleten zu untersuchen, und hat Ergebnisse bei Patienten mit Schlaganfall und Anomalien der weißen Substanz veröffentlicht. Laurence Ryan Ph.D. bietet computertechnische Unterstützung und statistische Analysen zur Erstellung eines benutzerdefinierten MatLab-Softwarecodes (Mathowrks, Natick, MA) für die Signalverarbeitung von CBFv- und MAP-Wellenformdaten in TFA-Frequenzdiagrammen.

C.3 Studienmessungen Die Studienmessungen für Ziel 1 sind mittlere Schätzungen der Übertragungsfunktionsverstärkung (cm/s/mmHg), der Phase (Bogenmaß) und der Kohärenz für sehr niedrig (VLF: 0,02-0,07 Hz), niedrig (LF: 0,07–0,20 Hz) und hoch (HF: 0,20–0,50). Hz) Frequenzbereiche berechnet aus spontanen MAP- und CBFv-Oszillationen. Studienmessungen für Ziel-2-Studienmessungen umfassen die Berechnung der quadrierten Cross-Wavelet-Kohärenz (R2) im Bereich von 0–1, was die Signifikanz der Korrelationen in spontanen Oszillationen in MAP- und SctO2-Werten während der ersten 7–10 Tage der Verletzung darstellt. In diesem Modell stellt ein R2-Wert von 1 eine gestörte Autoregulationskorrelation dar, wobei Änderungen des MAP signifikant mit Änderungen der zerebralen Oxygenierung korrelieren. Ein nicht signifikanter Wert würde darauf hinweisen, dass spontane Schwankungen von SctO2 weitgehend unabhängig von Änderungen des MAP sind. Ein quadrierter Cross-Wavelet-Kohärenzschwellenwert von > 0,7 wird für die Signifikanz verwendet und über die Patientenüberwachungszeit (X-Achse) und Frequenz oder Periode (Y-Achse) aufgetragen. In diesem Modell werden Oszillationen mit viel niedrigerer Frequenz als bei TFA für die Analyse im Bereich von 30 Minuten bis 256 Minuten gemessen. Der Prozentsatz der gesamten Überwachungszeit mit signifikanter Cross-Wavelet-MAP- und SctO2-Kohärenz wird für jeden Patienten gemessen.

C.4 Studienzeitplan Die Studienaktivitäten werden für einen Zeitraum von 3 Jahren fortgesetzt oder wenn eine angestrebte Einschreibung von 35 Probanden erreicht wurde. Basierend auf den historischen Zahlen der jährlichen Einweisungen wegen schwerer TBI-, Schlaganfall- und HIE-Mechanismen auf der PICU würden die Prüfärzte davon ausgehen, dass das Studienziel innerhalb des Studienzeitraums mit einer Rate von 20-40 % der Einwilligungsverweigerung/verpassten Eignung erreicht wird. Angesichts des nicht-invasiven und beobachtenden Charakters der Studie hoffen die Forscher, dass die Zustimmungsrate für diese Studie hoch sein wird. Die Einbeziehung von Kindern mit verschiedenen Arten von akuten neurologischen Verletzungen sollte ebenfalls dazu beitragen, die Zielrekrutierung innerhalb des Studienzeitrahmens zu erreichen. Die neurologische Nachsorge wird für 12 Monate nach der Entlassung des letzten aufgenommenen Patienten aus dem Krankenhaus fortgesetzt.

D. Studienverfahren

D1. Transkranielle Doppler-Sonographie Das Personal des Studienteams führt an den Tagen 1, 2, 3, 5, 7 und 10 nach der Verletzung eine transkranielle Doppler-Sonographie (TCD) durch, um die mittlere, maximale und diastolische Flussgeschwindigkeit (cm/s) der rechten und linken mittleren Hirnarterie zu beschallen ) über das Schläfenbeinfenster. TCD verwendet Ultraschallwellen, um die Geschwindigkeit der Bewegung von Blut in intrakraniellen Blutgefäßen zu messen. Da die Blutflussgeschwindigkeit und die Gefäßsignalerfassung sehr empfindlich auf Sondenbewegungen reagieren, wird für kontinuierliche Überwachungszwecke ein pädiatrischer Kopfbügel mit fixierter Sonde (LAM-Rack oder Elastic Headband, DWL, Deutschland) verwendet. Dieses Kopfstück verwendet entweder einen festen Metallrahmen oder weiche Silikonbänder, um die TCD-Sonden an der Oberfläche des Schädels zu befestigen, nachdem das Gefäßsignal erhalten wurde. Das Kopfstück hat weiche Schaumstoffaufsätze und sollte keine Beschwerden verursachen. Der Kopfumfang wird gemessen und unter Verwendung der standardmäßigen 10 mm links und rechts von der Mittellinie wird die Gabelung der mittleren Hirnarterie/anterioren Hirnarterie (MCA/ACA) zuerst mit einer handgehaltenen Sonde identifiziert, wo die optimale Beschallungsposition zuerst in der optimalen markiert wird Position mit einem Sharpie-Filzstift auf der Haut. Dies ermöglicht eine schnellere und konsistentere Platzierung mit dem festen Kopfstück für nachfolgende Messungen. Die Prüfärzte verwenden für jeden Patienten das mittlere MCA- oder optimalste Signal, aber für wiederholte Messungen wird dieselbe Tiefe des MCA-Gefäßes verwendet. Dieses Verfahren erfordert 20-30 Minuten kontinuierliche TCD-Messungen und die gleichzeitig vorhandene MAP-Wellenform von einer invasiven arteriellen Verweilleitung, die mit dem Phillips Intellivue-Patientenversorgungsmonitor verbunden ist. Die Messwerte werden während einer Phase der Patientenstabilität erfasst, in der keine akuten medizinischen Eingriffe oder Änderungen am Beatmungsgerät vorgenommen werden. Die arteriellen Blutdruckwerte werden von einem invasiven arteriellen Druckwandler gemessen, der bereits für die klinische Überwachung des Blutdrucks platziert ist. TCD-Messungen werden auf einem speziellen TCD-Gerät (Doppler-BoxTM, Compumedics DWL, Deutschland) durchgeführt, das mit QL-Bildgebungssoftware und analogen TCD-Signalausgabefunktionen ausgestattet ist. Eine speziell entwickelte Workstation im Stil eines tragbaren Computerwagens, bestehend aus Doppler-Box, PC-Laptop und Desktop-Computer sowie einem 22-Zoll-Monitor, ist für die Verwendung in Forschungsstudien bestimmt und kann zur Überwachung am Krankenbett problemlos in jeden Raum der Intensivstation gebracht werden. Obwohl in über 20 Jahren Erfahrung mit der Verwendung von TCD bei der Anwendung der Neurosonographie keine unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden, kann es bei den Studienpatienten zu einer gewissen Stimulation durch die Platzierung des Kopfstücks und der Sonde kommen. Die Prüfärzte werden versuchen, dies so weit wie möglich zu minimieren. Wenn der physiologische Zustand des Patienten nicht einmal leichte Bewegungen bei der Platzierung des Kopfstücks toleriert, werden die Prüfärzte das Verfahren einstellen.

D2. Nahinfrarotspektroskopie Cerebrale regionale Oximetrie Daten zur Wavelet-Kohärenz werden in den ersten 7-10 Tagen der Aufnahme kontinuierlich mit den kombinierten NIRS/MAP-Überwachungsgeräten gesammelt. Die kontinuierliche Analyse der Änderungen von SctO2 mit Fluktuation von MAP/CPP unter Verwendung von Wavelet-Kohärenz über die ersten 7-10 Tage ist wichtig, da dies dynamische Änderungen der CA aufdeckt, die während der tatsächlichen pathophysiologischen Störungen an den Rändern der Zielwerte bei neurokritischen Erkrankungen wie z. B. während auftreten Perioden mit niedrigem MAP/CPP oder erhöhtem ICP. Intrakranieller Druck (ICP). Zerebrale Oximetriewerte werden bei 1 Hz von einem NIRS-Monitor (Medtronic, INVOS 5100C Cerebral Oximetry, Minneapolis, MN) erfasst. Der selbstklebende NIRS-Sensor zum einmaligen Gebrauch wird an einer sauberen und trockenen Stelle auf der rechten/linken oder beidseitigen Stirn oberhalb der Augenbraue und unterhalb des Haaransatzes und entfernt von beschädigtem Gewebe, sagittalen Sinus oder frontalen extraaxialen Blutungen unter dem Sensor angebracht . Die Haut um den Sensor herum wird zweimal täglich untersucht und die Sensoren werden von starkem Licht und Feuchtigkeit ferngehalten. Die Sensoren werden entfernt, wenn der Patient eine MRT hat, aber nicht, wenn er eine Gehirn-CT hat. Wenn ein Patient NIRS als Teil seiner medizinischen Standardversorgung haben wird, stimmen die Prüfärzte der Erfassung der SctO2-Werte zu, die vom klinischen Team für bis zu 10 Tage oder solange der Monitor verwendet wird, verwendet werden. Bei Patienten, bei denen die NIRS-Überwachung kein Standardgerät ist, werden der NIRS-Sensor und der Monitor vom Studienteam bereitgestellt und der SctO2-Wert wird während der Studienverfahren auf dem Display angezeigt. Das medizinische Team ist blind gegenüber allen TCD- und/oder SctO2-Werten, wenn diese ausschließlich zu Forschungszwecken erhoben werden. Der Bildschirm ist passwortgeschützt und Streaming-Daten können von Mitarbeitern oder Familienangehörigen ohne Passwort zum Entsperren der Bildschirmschoneranzeige nicht angezeigt werden.

D3. Bewertung des neurologischen Ergebnisses Das neurologische Ergebnis wird bei der Entlassung aus dem Krankenhaus, 3, 6 und 12 Monate nach der Verletzung bewertet. Die 8-Punkte Glasgow Outcome Scale Extended-Pediatrics (GOSEP) wird für neurologische funktionelle Ergebniskategorien verwendet. Ein GOSEP-Score von 1 = normal, 2 = leichte Behinderung, 3 = obere mittlere Behinderung oder 4 = untere mittlere Behinderung wird als günstiges Ergebnis eingestuft. Ein GOSEP-Score von 5 = obere Schwerbehinderung, 6 = untere Schwerbehinderung, 7 = Wachkoma oder 8 = Tod wurde als ungünstig eingestuft. Der GOSEP wird von einem Studienmitglied durch ein 10-minütiges telefonisches Interview mit den Eltern/Erziehungsberechtigten durchgeführt. Das neuropsychologische Ergebnis wird auch mit dem Pediatric Evaluation of Disability Inventory Computer Adaptive Test (PEDI-CAT) gemessen, einem validierten Instrument zur Messung der Bereiche tägliche Aktivitäten, Mobilität, soziale/kognitive Funktion und Verantwortung von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr. PEDI-CAT ist ein computerbasiertes Programm, das telefonisch durchgeführt wird, wobei der Interviewer Fragen liest und anonymisierte Antworten in das webbasierte Programm zur Analyse und zum Bericht eingibt.