透析液钠浓度变化能否改善慢性血液透析患者的血压和内皮功能？ (NADI)

1. 背景 终末期肾病患者丧失有效调节体内钠和液体平衡的能力。 这导致慢性钠和液体蓄积，进而引发血压升高、心血管并发症风险增加以及组织液潴留[1]。 因此，血液透析是一种维持生命的治疗方法，通过过滤器将血液中的废物、电解质和多余液体移除至透析液中，旨在部分恢复这种平衡。 透析液由透析机配制，其中无菌水与包括盐（钠）在内的其他成分混合，钠在其中发挥核心治疗作用[1]。

   血液透析患者的慢性钠和液体超负荷与死亡率增加相关，尤其与心血管疾病相关[2]。 先前研究表明，心血管死亡率随液体超负荷程度和透析期间所需高超滤量的增加而上升[3]。 透析液的钠浓度直接影响血压控制和透析间期液体蓄积。 多项研究证实，降低透析液钠浓度可降低血压和透析间期体重增加[4-6]。 然而，该策略伴随低血压、肌肉痉挛和脱水等风险。 相反，较高的钠浓度可能增加口渴感、升高血压，并使患者更难遵守液体限制[7, 8]。 一项比较低钠与标准钠透析液的研究发现，仅四次透析后血压和液体超负荷即有所降低[4-6]。

   然而，钠的血流动力学效应不能仅通过血管内容量变化来解释。 内皮——血管最内层的细胞层——在调节血管张力中起核心作用，并覆盖有保护性糖萼层[9-11]。 组织中钠蓄积可损伤该层并减少一氧化氮（NO）的产生，而NO对内皮依赖性血管舒张至关重要[12, 13]。 NO生物利用度降低与透析期间血压升高相关，是血液透析患者的不良预后标志物[14]。 内皮功能可通过测量血浆NOx和盐血试验评估，后者反映红细胞结合钠的能力，从而反映全身钠缓冲能力。

   尽管一些干预性研究显示低钠透析液可改善内皮功能和血压，但大型荟萃分析并未明确显示死亡率降低[15-17]。 这表明钠减少的效应可能具有异质性，我们仍缺乏关于哪些患者从增加钠清除中获益最大以及这些效应通过何种机制显现（包括临床和主观方面）的知识。

   因此，本研究旨在探讨透析期间增加钠清除（通过降低透析液钠浓度实现）是否能在短期内改善透析外血压并增强内皮功能，同时系统记录患者体验和副作用。 通过结合临床测量与患者参与以及基于一氧化碳（CO）再呼吸评估液体超负荷的新方法，本研究旨在更精确和全面地理解钠平衡在血液透析患者中的作用。

2. 目的 本研究目的是探讨与标准浓度（139 mmol/L）相比，透析液中低钠浓度（133 mmol/L）持续3周是否影响接受慢性中心血液透析患者的血压、内皮功能、液体状态以及患者报告的透析治疗体验。

3. 假设

   我们假设，与标准浓度相比，透析液中较低的钠浓度将在透析期间清除更多钠，从而：

   • 降低24小时血压，作为血压控制改善的指标。
   • 增加血浆NOx水平，作为内皮功能改善的标志物。
   • 减少液体超负荷，通过生物阻抗和CO再呼吸技术测量。
   • 降低盐血试验值，表明红细胞钠缓冲能力改善。
   • 降低血浆炎症细胞因子水平，包括IL-17、IFN-γ、IL-10、IL-6、IL-1β、IL-17A和TNF-α，表明炎症负担减轻。
   • 减少透析期间超滤需求并降低患者报告的口渴感。

4. 视角 透析患者与普通人群相比，心血管疾病和过早死亡风险显著增加，主要归因于钠和液体调节紊乱，这影响血压和血管功能。 尽管如此，关于透析液钠浓度变化如何影响慢性血液透析患者的生理和主观参数，目前知识有限。

   本研究通过结合客观测量（血压、NOx、液体超负荷、炎症）与患者报告症状（口渴、头晕、头痛），填补关键知识空白，从而更全面地理解该人群的钠平衡。

   如果较低钠浓度被证明有效，这代表对透析治疗的一种简单且经济有效的改进。 调整透析液钠已是常规临床实践的一部分，但最佳个体化方案仍不明确。 改变透析液钠无需新设备，可广泛实施。 改善血压控制和减轻炎症负担可能减少药物需求、住院和并发症，从而可能降低医疗成本。 本研究将为未来长期研究血管功能和预后的影响奠定基础。

5. 结局指标 效应将测量为透析液钠浓度133 mmol/L和139 mmol/L（标准）期间参数之间的差异。

   主要结局：

   - 收缩期24小时血压差异。

   次要结局：

   • 血浆NOx水平
   • 液体超负荷（BCM和CO方法）
   • CO方法评估的容量
   • 透析数据，包括临床评估的超滤需求（干体重）
   • 脉搏波速度（动脉硬度）
   • 血浆炎症细胞因子水平
   • 副作用（基于问卷）

6. 研究设计 本研究为随机、交叉、单盲干预试验，每位参与者在连续两个3周期间接受两种干预——低钠和标准钠浓度透析。 参与者设盲，而透析护士和研究者不设盲。

   干预：

   • 低钠浓度：133 mmol/L
   • 标准钠浓度：139 mmol/L 顺序由随机化决定。 第一个3周期后，参与者经过2至3周洗脱期后交叉至相反干预。

7. 参与者 7.1 纳入标准

   • ≥18岁
   • 慢性中心血液透析≥3个月
   • 每周血液透析3次
   • 最近3个月内两次最新检测血浆钠>132 mmol/L
   • 预期继续透析>3个月 7.2 排除标准
   • 过去6个月内急性心肌梗死或诊断心力衰竭且射血分数<50%
   • 过去6个月内中风或短暂性脑缺血发作
   • 双侧下肢截肢
   • DDD起搏器 7.3 退出标准
   • 停止透析
   • 不可接受的副作用
   • 出现排除标准
   • 参与者要求
   • 不依从 7.4 招募 参与者将从哥斯楚普地区医院透析诊所招募。

   7.5 样本量和统计功效 预期标准差10 mmHg，功效80%，显著性水平5%（p<0.05），需要24名完成参与者以检测收缩期24小时血压平均差异6 mmHg。 考虑≥30%脱落率，最多可纳入35名参与者。

8. 招募和纳入程序 8.1 潜在参与者筛选 在联系潜在参与者前，主要研究者审查电子病历（EPJ）以评估患者是否符合纳入标准（≥18岁，血液透析≥3个月，每周透析三次，最近血检血浆钠>132 mmol/L）。 血浆钠必须在过去3个月内在透析诊所最近两次测量中高于132 mmol/L方符合资格。 如有需要，可在至少3个月后重新评估。

   8.2 招募和信息会议 符合资格的患者由主要研究者、咨询医师或项目护士在其常规透析期间亲自接触。 他们收到项目简要介绍，如表示兴趣，则安排全面信息会议的时间和地点。 患者可带同伴参加会议。 信息会议期间，项目研究者根据书面参与者信息（附录2）提供口头信息，该信息分发并包括研究目的、程序、方法、潜在风险和参与者权利的详细信息。 患者还被告知，健康相关和其他机密信息可能与负责研究强制性质量控制的人员共享。

   8.3 反思期和私人讨论机会 所有患者在决定参与前提供至少一周反思期。 他们有机会提问，并可在需要时与研究者私下交谈。 强调参与是自愿的，不会影响其常规治疗。

   8.4 知情同意 如患者希望参与，则签署书面知情同意书（附录3）。 同意涵盖参与干预、采血、问卷以及从EPJ和治疗管理器转移相关数据至研究数据库（REDCap）。 还包括同意收集生物材料（血液）储存于研究生物库供后续分析。 参与者可选择不接收项目期间发现的重大健康信息。 同意书根据适用法规存储。

   8.5 纳入研究 签署同意后，审查纳入和排除标准。 如患者符合所有标准，则通过随机化分配干预顺序，并安排研究参与。 参与者被告知实践方面，包括测量时间点、问卷和联系人。

9. 研究参与程序 干预顺序通过REDCap随机化分配。 参与者不知晓顺序。

   研究期 每个干预期持续3周，所有参与者在交叉设计中完成两个期，间隔2周洗脱期（可延长至3周）。 研究参与尽可能与每位患者的固定透析时间表对齐。 晚间透析患者可保持常规时间表，但检查日需提前到达，以便采血和核医学评估在15:00前完成。

   每个研究期包括9次透析。 检查在每个期的第9次透析期间进行。

   为确保一致性，所有研究评估在日历周第二次透析期间进行（通常为周三或周四）。 因此，每个研究期从日历周第三次透析开始（通常为周五或周六）。

   检查

   检查日（研究周第3周日历周第二次透析），执行以下程序：

   • 容量状态（CO再呼吸技术）：透析前在核医学科
   • 生物阻抗（BCM）：CO测量后在核医学科，或透析前在透析诊所
   • 血样：透析前在透析诊所
   • 问卷（附录4）：透析期间完成
   • 24小时血压监测：透析后佩戴，下次透析时移除 期间过渡/洗脱 第一个研究期后，开始2周洗脱期（可延长最多1周）。 洗脱期间，透析液钠设置为研究前水平。 洗脱后，第二期开始，透析液钠浓度在日历周第三次透析时更改。

   结构目的 该结构确保测量在透析间期稳定间隔进行，最小化可能影响结果的液体状态和血压变化。 同时避免影响患者周末，且对工作人员可行。

   透析治疗照常进行，透析持续时间、频率、超滤目标或其他技术参数无变化。 唯一修改是透析液钠浓度，根据分配期调整为133 mmol/L或139 mmol/L。

   饮食和药物在研究期间保持不变，除非临床需要调整。 鼓励参与者遵循常规饮食指导和用药方案，任何更改均记录。

10. 方法 10.1 干预 干预包括两种不同钠浓度的透析液进行血液透析。 中心血液透析透析液由透析机自动生产，其中透析诊所水净化系统的无菌水与浓缩电解质溶液混合。 机器根据选定设置加盐以达到所需透析液成分。 哥斯楚普标准透析液钠浓度为139 mmol/L，但通常根据血浆钠、血压和液体超负荷个体化调整。 本研究中，139 mmol/L用作对照条件。 较低浓度133 mmol/L基于先前研究选择，被认为安全且临床相关。 参与者随机化开始高或低钠浓度三周，然后经2周（最多3周）洗脱期后交叉。 分配浓度用于该期间所有透析。

    10.2 测量 动态血压和动脉硬度 使用Mobil-O-Graph PWA设备在基线和每个干预期结束时测量44小时。 设备在非瘘管臂（如有瘘管）或非优势臂透析后佩戴。 每小时测量一次，记录血压和脉搏波速度作为动脉硬度指标。 延长测量期覆盖两次透析间整个间隔，更准确反映血压变化。

    血样

    血样在透析开始时通过透析通路采集。 采集用于：

    血浆钠（哥斯楚普地区医院临床生化科标准分析），立即送检（4 mL）。

    盐血试验（3 mL），立即在哥斯楚普大学诊所分析。 方法：Care Diagnostica, Laborragenzien GmbH, Voerde, DE。

    血浆一氧化氮（NOx）（4×4 mL）。 样品冷冻于生物库，后续在哥斯楚普大学诊所使用基于臭氧化学发光检测的Sievers NO分析仪分析。

    炎症细胞因子：IL-17、IFN-γ、IL-10、IL-6、IL-1β、IL-17A、TNF-α。 样品冷冻于研究生物库，后续在南丹麦大学分子医学系分析（3 mL）。

    生物库样品：额外采集14.5 mL血液储存（1×4 mL肝素锂，1×3 mL K EDTA，1×3.5 mL枸橼酸盐，1×4 mL血清）供方案指定后续分析。

    CO再呼吸

    总血容量（红细胞和血浆容量）使用CO再呼吸技术（Detalo Clinical™, Detalo Health, Hørsholm）测量。 测量在哥斯楚普核医学科进行。 该方法不涉及放射性。 程序：

    患者通过特殊装置吸入少量受控一氧化碳（CO）。

    CO与血红蛋白结合，设备据此计算血容量。 采集标准血样分析血红蛋白和气体。 程序约10-15分钟，无需先进设备或专门培训人员。

    身体成分分析 用于评估液体超负荷和身体成分。 此无创测试通过电阻抗测量总体水。 测量在基线和每个干预期结束时进行。 测试使用核医学科血容量测量后的seca mBCA 515/514，或透析诊所的BCM - Body Composition Monitor（费森尤斯医疗），参与者仰卧休息至少2分钟后。

    问卷 在每个研究期第3周完成（附录4），记录口渴、头晕、痉挛、生活质量和副作用等症状。

    透析数据 护士记录血压下降、超滤容量和干体重作为常规文档。 从治疗管理器提取开始和结束血压以及透析中最低血压。

    药物登记 降压和抗炎药物信息从国家药物数据库（FMK）获取，纳入时记录，检查日记录任何更改。

    10.3 数据管理 所有数据输入REDCap，这是一个具有受限访问权限的安全研究数据库。 问卷可电子或纸质完成。 纸质表格扫描至REDCap，原件存储于参与者研究ID下。 生物材料存储于研究ID下的研究生物库，不晚于项目完成时销毁。

    10.4 统计 所有分析在SPSS或R中进行。显著性水平设为p<0.05。 所有数据分析以评估透析液钠浓度对血压、内皮功能、液体超负荷和炎症标志物的影响。 本研究为随机交叉设计，每位参与者作为自身对照。

    两种干预间主要比较使用配对t检验（如数据正态分布）。 如无法假设正态性，使用非参数Wilcoxon符号秩检验。 正态性通过视觉检查（直方图、Q-Q图）和统计检验（Shapiro-Wilk）评估。

    如需要调整混杂因素或重复测量分析，将根据数据类型和结构使用线性混合模型或重复测量方差分析。

    描述性统计用于总结基线特征和副作用概况。 相关性分析（Pearson或Spearman）用于探索生理测量与患者报告结局之间的关联。

    缺失数据处理根据程度和模式。 偶发缺失使用成对删除；系统缺失如方法学适当可考虑多重插补。

11. 地点 研究在哥斯楚普地区医院透析诊所和哥斯楚普地区医院肾脏病和高血压大学诊所进行。 生物库位于哥斯楚普地区医院NIDO。

12. 持续时间 项目预计2026年春季获批并准备启动。 从那时起，研究计划运行约3年，期间进行纳入和干预。 所有测量和数据收集整合到常规临床工作流，参与者完成两个研究期后结束。

    临床阶段完成后，将进行以下步骤：

    血样处理和分析（NOx、细胞因子、盐血试验） 数据审查和统计分析 结果解释和出版物准备 项目预计2030年12月31日完全完成

13. 资金 哥斯楚普地区医院肾脏病和高血压大学诊所是项目发起方和负责机构。 项目总预算约100万丹麦克朗，覆盖项目研究者工资、生化分析（哥斯楚普和南丹麦大学）和核医学分析（哥斯楚普地区医院核医学科）。

    不向研究参与者提供酬金。 项目由内部资金和外部资助支持，持续提交申请以确保全额资助。

14. 实践可行性 项目在哥斯楚普地区医院透析诊所进行，该诊所治疗约120名慢性血液透析患者，并具有丰富参与临床研究项目经验。 诊所有必要的技术设置和专业能力将项目整合到常规操作。

    透析工作人员熟悉方案驱动工作流，具有数据文档、患者管理和研究支持经验。 项目护士将协助实施，确保测量和数据收集系统进行且不干扰常规护理。

    所有测量（血压、身体成分分析、CO再呼吸、血样）在常规透析期间进行，最小化患者额外负担并支持高参与率。 问卷电子或纸质完成。

    透析液钠浓度使用现有软件调整，无需新设备或治疗系统更改。 因此干预易于实施。

    项目设计灵活，允许需要时扩展至额外中心。 如进行扩展将寻求批准。 组织变更通过早期员工参与、培训和持续支持解决。 诊所先前研究经验表明，此方法确保高数据质量和强参与者保留。

    已建立与哥斯楚普地区医院核医学科CO再呼吸测量的合作，以及与南丹麦大学欧登塞研究组炎症标志物分析的合作。

15. 伦理考虑和数据披露 项目启动前将由地区健康研究伦理委员会批准，并根据适用法规进行，包括通用数据保护条例（GDPR）、丹麦健康法和委员会法。 项目在地区研究注册处注册，并有安全处理个人数据和生物材料的程序。

    参与自愿，所有患者收到全面口头和书面信息。 提供充足反思时间，参与不影响常规治疗。 患者可随时退出，无后果。

    联系潜在参与者前，主要研究者审查电子病历（EPJ）评估资格，包括年龄、透析持续时间、频率和血浆钠。 此审查仅用于识别潜在候选人，数据仅向研究者披露。 预计筛选约75份病历以识别符合资格参与者，因部分符合排除标准，其他可能拒绝参与。

    获得知情同意后，相关数据转移至研究数据库（REDCap）。 以下数据向研究团队披露：

    来自EPJ/FMK：

    • 姓名、年龄、性别
    • 药物剂量（降压药、利尿剂）
    • 心脏状况（如心力衰竭或急性心肌梗死，包括诊断日期）或起搏器（类型）
    • 先前中风或短暂性脑缺血发作（诊断日期）
    • 肢体截肢状态
    • 肾病类型
    • 糖尿病状态，包括药物和最近HbA1c
    • 项目期间，来自治疗管理器的额外数据：
    • 透析前、中、后血压
    • 超滤容量和干体重
    • 透析参数（持续时间、容量、钠浓度） 参与者同意授予研究者、申办方、申办方代表和监管机构直接访问患者医疗记录（包括电子记录）的权限，以获取进行研究以及监测、质量控制和监管监督所需信息。 数据披露遵循适用数据保护法规并经伦理委员会批准。 数据安全存储，仅用于方案描述目的。

    研究中使用的透析液钠浓度安全且为常规临床实践一部分；因此，无预期风险增加。 44小时血压监测使用低频率测量（每小时一次），无风险。 血样通过透析通路采集，无需额外针刺。 总采血量81 mL（每个研究日40.5 mL），对参与者无风险。

    研究生物库：生物材料（血液）根据法规存储于锁定研究生物库研究ID下，用于指定分析。 部分材料储存供后续分析，仅伦理委员会批准后进行。 材料存储10年，然后销毁。

    项目设计尊重患者完整性，专注于最小化负担和风险。 患者体验系统记录，有明确程序处理副作用和退出。 参与者受国家患者补偿计划覆盖。

16. 信息和同意指南 透析诊所初始信息会议期间，参与者可带同伴并要求私人交谈。 潜在参与者收到口头和书面信息（“参与者信息”，附录2）。 他们被告知研究目的、程序和潜在副作用（如书面材料所述），以及至少一周反思期的权利。

    反思期后，如患者希望参与，则获得书面同意（附录3）。 研究者签署同意书以确认口头和书面信息已如描述提供。 原始同意书存储于研究文件，副本给予参与者。

    如出现有关风险、并发症或不利的新信息，或研究设计发生重大更改，将通知参与者并获得新同意。

17. 发表和传播 项目将在clinicaltrials.org注册。 研究完成后，数据分析以在国际同行评审期刊发表。 无论结果积极或消极，将在相关国内和国际会议和专业论坛展示，以促进科学讨论和支持循证实践。

项目研究者积极参与全国透析护理医师专业小组，结果也将在此展示。 这确保发现快速传播至临床医生，并支持转化为改善的患者护理。

18. 参考文献

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