主要出生缺陷基因组结构变异的图谱

基于项目主题1和3中进行的病例长读长DNA测序，本研究纳入了病例和对照样本及其长读长测序数据。 选择PacBio Revio平台进行长读长DNA测序，并对50例病例进行了标准全基因组长读长测序分析。 在已构建的第一阶段中国人群泛基因组参考图谱基础上，新增50个代表性对照样本进行长读长测序，构建新的中国人群泛基因组参考图谱。 具体细节如下：

1. 提取结构变异（SV）特征并编码出生缺陷病例基因组，建立基于特征编码的SV检测方法。 利用序列成像消除位点比对信号中的背景重复信息，从而促进复杂基因组区域中的SV检测。 探索了一种“图像压缩”编码方法，采用“堆叠”方式在单张图像中表征出生缺陷病例与亲本对照或人群对照之间的异常序列特征。 基于全基因组比对结果，识别出生缺陷病例中包含异常序列的基因组区域。 建立基于共线片段的局部断点敏感重比对方法，提取出生缺陷病例与亲本对照或人群对照之间测序读段携带的SV片段特征。 研究重点在于探索能够同时进行目标分割和分类的同构卷积神经网络框架，在SV检测中实现这两项功能。
2. 基于长读长DNA测序数据构建中国人群泛基因组参考图谱。 利用第三代全基因组测序技术，对中国多个民族DNA样本进行测序，实现泛基因组组装的的可视化。 构建民族特异性参考基因组形成泛基因组图，整合不同人群的DNA序列。 将存在差异的遗传变异或序列视为节点，通过边连接相邻序列，从而识别中国人群中的核心和特异基因序列。 此项工作旨在建立专属于中国人群的高质量泛基因组参考图谱，重点研究全基因组结构变异（SV）图谱，以支持出生缺陷中罕见或新型SVs的精准分析。
3. 绘制中国人群主要出生缺陷的精细SV图谱。 通过两种途径进行SV检测：线性基因组途径和泛基因组途径。 线性基因组途径采用常规线性检测方法识别遗传变异。 泛基因组途径涉及使用从头组装基因组、通用人类参考基因组（GRCh38）以及在中国人群中发现遗传变异和出生缺陷病例样本构建基因组图谱。 这两种途径相互验证和补充，整合获得的SV结果。 根据变异位置和序列相似性等标准设定阈值，并去除冗余结果。