Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Rilonacept pro léčbu familiární středomořské horečky (FMF)

5. února 2013 aktualizováno: Philip Hashkes, The Cleveland Clinic

Fáze 2 studie IL-1 pasti (Rilonacept) pro léčbu familiární středomořské horečky (FMF)

Familiární středomořská horečka (FMF) je genetické onemocnění vedoucí k opakovaným záchvatům horečky, bolesti břicha, bolesti na hrudi, artritidě a vyrážce. Existuje 5–15 % pacientů, kteří mají záchvaty FMF i přes léčbu kolchicinem nebo kteří kolchicin netolerují. V současné době neexistují žádné alternativy ke kolchicinu. Pyrin, protein, který má defekt v FMF, hraje důležitou roli v regulaci produkce a aktivity molekuly zvané interleukin (IL)-1 beta. Tato molekula je velmi důležitá v procesu zánětu u FMF.

Proto navrhujeme použít IL-1 Trap (Rilonacept), lék, který váže a neutralizuje IL-1.

Do této studie zařadíme 17 subjektů ve věku od 4 let, včetně dospělých s aktivní FMF navzdory terapii kolchicinem. Subjekty dostanou v náhodném pořadí dva 3měsíční cykly Rilonaceptu v dávce 2,2 mg/kg (maximálně 160 mg) týdně subkutánní injekcí a dva 3měsíční cykly injekce placeba. Pokud se u pacientů během léčebného cyklu vyskytnou alespoň dva záchvaty FMF, budou moci dostat, pokud si do konce tohoto léčebného cyklu zvolí jinou léčbu. Naší hypotézou je, že Rilonacept sníží počet akutních záchvatů FMF a bude bezpečný. Tato studie může potvrdit význam IL-1 v příčině FMF.

Zdroj financování - FDA Office of Orphan Products Development

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Familiární středomořská horečka (FMF) je autozomálně recesivní autozánětlivá genetická porucha vedoucí k opakovaným záchvatům horečky, serozitidy, artritidy a vyrážky. Mezi pozdní komplikace neléčené FMF patří rozvoj renální amyloidózy. FMF je ve Spojených státech vzácné vzácné onemocnění. Léčba kolchicinem je účinná při snižování frekvence epizod u většiny pacientů a při rozvoji amyloidózy téměř u všech pacientů. Stále však existuje 5–15 % pacientů, kteří mají i nadále akutní záchvaty FMF navzdory léčbě kolchicinem nebo kolchicin netolerují, obvykle kvůli gastrointestinálním nežádoucím účinkům. V současné době neexistují žádné účinné alternativy ke kolchicinu. Pyrin, mutovaný protein v FMF, má důležitou roli v regulaci produkce a aktivity IL-1 beta. Mutace v pyrinu mají za následek zvýšené hladiny IL-1 beta u myší a lidí. IL-1 beta je důležitý prozánětlivý cytokin. Předpokládáme tedy, že inhibice IL-1 sníží akutní záchvaty u pacientů s FMF. Navrhujeme použít IL-1 Trap (Rilonacept), fúzní protein sestávající z extracelulárních domén lidského cytokinového receptoru IL-1 a FC části lidského IgG1, která váže a neutralizuje IL-1.

Zapíšeme 17 subjektů ve věku od 4 let, včetně dospělých, z více center ve Spojených státech s aktivní FMF (alespoň 1 záchvat za měsíc), přestože dostávají alespoň 1,2-1,5 mg/den kolchicinu (dávka závisí na věku ) nebo nesnášejí kolchicin. Subjektům bude podle klinických kritérií diagnostikována alespoň jedna heterozygotní mutace genu MEFV (pyrin). Po screeningu budou subjekty monitorovány po dobu jednoho měsíce, aby bylo možné pozorovat akutní záchvaty FMF nebo zda se u nich v daném měsíci záchvat nerozvinul, dokud se u nich nevyvinou dva záchvaty. Potom použijeme návrh střídavých léčeb pro jednoho subjektu se subjekty, které dostávají v náhodném pořadí dvě 3měsíční kúry Rilonaceptu v dávce 2,2 mg/kg (max. 160 mg) jednou týdně SC injekcí a dvě 3měsíční cykly placeba se srovnatelným objemem. Subjekty budou pokračovat v obvyklé dávce kolchicinu, kterou užívaly při zahájení studie. Subjekty se 2 akutními záchvaty FMF během léčebného cyklu budou moci přejít do jiného léčebného ramene až do konce tohoto léčebného cyklu. Uskuteční se 10 studijních návštěv: 1. Screening. 2. Základní linie léčby po jednom měsíci nebo poté, co se u subjektů rozvinuly záchvaty FMF, jak je popsáno výše. Po 1 měsíci každého léčebného cyklu a na konci každého léčebného cyklu (celkem 8 návštěv). Při každé návštěvě subjekty vrátí vyplněné deníky, použitý a nepoužitý lék, dotaz na nežádoucí účinky, podstoupí fyzikální vyšetření a laboratorní testy získané na zánět, bezpečnost a při některých návštěvách na translační studie. Subjekty také vyplní dotazníky kvality života a podají celkový odhad aktivity onemocnění. Výsledky budou analyzovány tradiční frekvenční statistikou (s využitím intent to treat analýzy) a Bayesovským hierarchickým modelováním. Naším primárním cílem je posoudit účinnost Rilonaceptu při snižování počtu akutních záchvatů FMF při současném sledování bezpečnosti léků.

Význam studie zahrnuje krátkodobé i dlouhodobé přínosy. Méně záchvatů FMF bude mít za následek menší funkční poškození a vyšší kvalitu života u pacientů rezistentních nebo intolerantních na kolchicin. Injekce jednou týdně mají potenciál zlepšit komplianci léčby. Méně akutních záchvatů artritidy může zabránit rozvoji chronického poškození kloubů. Z dlouhodobého hlediska může lepší kontrola FMF zabránit amyloidóze. Tato studie může potvrdit význam IL-1 v patogenezi FMF a poskytnout podporu pro podání FDA pro použití Rilonaceptu u FMF. Návrh studie může sloužit jako vzor pro zkoušky nových biologických léků na vzácná onemocnění.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

14

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
        • Children's Hospital Los Angeles/Cedars-Sinai Medical Center
      • Madera, California, Spojené státy, 93638
        • Children's Hospital of Central California
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • NIH
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10003
        • NYU Hospital for Joint Diseases
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Cleveland Clinic

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 měsíce a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Subjekt má definitivní diagnózu FMF podle klinických kritérií Tel-Hashomer (dlouhá verze kritérií) s alespoň jednou mutací na jedné z alel genu MEFV. Avšak jedinci s izolovanou heterozygotní mutací exonu 2 genu MEFV (včetně E148Q) nebudou způsobilí.
  • Subjekt musí mít odhadovaný průměr alespoň jednoho akutního záchvatu FMF za měsíc před a během měsíce screeningu.
  • Subjekt má alespoň čtyři roky (bez horní hranice věku).
  • Subjekty musí podstoupit adekvátní studii kolchicinu definovanou jako léčba alespoň 1,5 mg/den po dobu alespoň 3 měsíců, pokud je ≥6 let, nebo 1,2 mg/den, pokud je méně než 6 let, nebo neschopnost tolerovat kolchicin kvůli nežádoucím účinkům v dávce, která kontroluje akutní záchvaty ve frekvenci nižší než jeden záchvat za měsíc.
  • Pokud je subjekt v době souhlasu léčen anakinrou, musí být provedeno vymývání (asi 3 dny). Subjekt musí zažít 2 záchvaty, než může dojít k randomizační návštěvě.
  • Pokud byl subjekt dříve léčen anti-TNF léky, musí být provedeno vhodné vymytí. Etanercept musí být vysazen po dobu 4 týdnů před randomizací; Adalimumab a infliximab musí být vysazeny po dobu 8 týdnů před randomizací.
  • Pokud je subjektem žena ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (adekvátní antikoncepce může zahrnovat abstinenci) po dobu trvání studie a 3 měsíce po a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před podáním studovaného léku.
  • Pokud je subjektem muž a dosáhl puberty, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce nebo abstinence během studie a po dobu 3 měsíců po přerušení studie.
  • Rodič nebo zákonný zástupce subjektu poskytl před screeningem pro tuto studii písemný informovaný souhlas, nebo pokud je subjekt starší 18 let, poskytl informovaný souhlas sám.
  • Subjekt, pokud je to vhodné, souhlasil s účastí před screeningem této studie.
  • Subjekt a případně rodič/zákonný zástupce souhlasí s dodržováním požadavků studie a mohou se dostavit na kliniku na všechny požadované studijní návštěvy.

Kritéria vyloučení:

  • Subjekt má existující biopsií prokázanou amyloidózu nebo proteinurii >0,5 gramu denně.
  • Subjekt má další aktivní zánětlivé revmatické onemocnění.
  • Subjekt má aktivní malignitu jakéhokoli typu nebo anamnézu malignity.
  • Subjekt má aktivní onemocnění GI (např. zánětlivé onemocnění střev), chronickou nebo akutní poruchu ledvin nebo jater nebo významný koagulační defekt.
  • Subjekt má AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo BUN >2 x ULN nebo kreatinin >1,5 mg/dl nebo jakoukoli jinou laboratorní abnormalitu, kterou vyšetřující lékař považuje za klinicky významnou během 28 dnů před základní návštěvou.
  • Současné použití léku proti nádorovému nekrotickému faktoru.
  • Subjekt má podle názoru výzkumníka chronický stav (např. diabetes, epilepsii), který buď není stabilní, nebo dobře kontrolovaný a může interferovat s prováděním studie.
  • Subjekt dostal jakoukoli zkoumanou medikaci během 30 dnů před první dávkou studované medikace nebo má v průběhu studie dostávat zkoumanou drogu, jinou než studovaná medikace popsaná v tomto protokolu.
  • Subjekt má chronickou nebo aktivní infekci nebo jakoukoli větší epizodu infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu i.v. antibiotika do 30 dnů nebo perorální antibiotika do 14 dnů před screeningovým hodnocením.
  • Subjekt má známý pozitivní stav viru lidské imunodeficience (HIV).
  • Subjekt znal minulou nebo současnou hepatitidu.
  • Subjekt dostal živou virovou vakcínu během 1 měsíce před základní návštěvou.
  • Subjekt má pozitivní test PPD.
  • Subjekt je sexuálně aktivní a nepraktikuje účinnou antikoncepci.
  • Subjekt je těhotná nebo kojí dítě.
  • Jakýkoli souběžný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost subjektu tolerovat studované léčivo nebo by subjekt nemohl spolupracovat s protokolem.
  • Anamnéza/nebo současné psychiatrické onemocnění, které by narušovalo schopnost splnit požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
  • Subjekt měl v posledních 6 měsících v anamnéze abúzus alkoholu nebo drog, což by narušovalo schopnost splnit požadavky protokolu.
  • Neschopnost splnit studijní požadavky z jakéhokoli důvodu.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Crossover Assignment
  • Maskování: Trojnásobný

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: 1
Léčebné rameno A: Rilonacept (IL-1 Trap) v dávce 2,2 mg/kg/týden (max. 160 mg) podávaný subkutánní injekcí po dobu 3 měsíců plus kolchicin ve stabilní dávce pro ty subjekty, které již užívají kolchicin, nebo bez kolchicinu pro ti, kteří kolchicin netolerují nebo nekompatibilní. Vzhledem k tomu, že dávka kolchicinu je v průběhu studie u každého subjektu stabilní, při dávce před studií nebyl kolchicin považován za intervenci
Lék: Rilonacept
2,2 mg/kg/týden subkutánní injekcí po dobu 3 měsíců
Ostatní jména:
  • Arcalyst, past IL-1
Komparátor placeba: 2
Léčebné rameno B: Placebo podávané subkutánní injekcí týdně s kolchicinem nebo bez kolchicinu po dobu 3 měsíců. Vzhledem k tomu, že dávka kolchicinu je v průběhu studie u každého subjektu stabilní, při dávce před studií nebyl kolchicin považován za intervenci.
Lék: Placebo
placebo subkutánní injekcí týdně po dobu 3 měsíců

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Posoudit účinnost Rilonaceptu při snižování počtu akutních záchvatů FMF.
Časové okno: ataky byly hodnoceny na konci každého 3měsíčního léčebného cyklu (celkově až 6 měsíců rilonaceptu a 6 měsíců placeba, každý)
Rozdíl v počtu záchvatů za měsíc léčby mezi rilonaceptem a placebem
ataky byly hodnoceny na konci každého 3měsíčního léčebného cyklu (celkově až 6 měsíců rilonaceptu a 6 měsíců placeba, každý)
Chcete-li zjistit, zda existuje z lékařského hlediska důležitý rozdíl mezi bezpečnostními profily Rilonaceptu a placeba.
Časové okno: 12 měsíců celé délky studia
Rozdíly v nežádoucích účincích (AE) mezi rilonaceptem a placebem na pacient/měsíc léčby. Samostatně jsme analyzovali reakce v místě vpichu a infekční nežádoucí příhody. Další nežádoucí účinky byly příliš malé na to, aby je bylo možné analyzovat. Horní tabulka (a první statistická analýza) se týká reakcí v místě vpichu a spodní tabulka (a druhá statistická analýza) se týká infekcí.
12 měsíců celé délky studia

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
K určení rozdílu v délce záchvatů během léčby Rilonaceptem a placebem.
Časové okno: 12 měsíců
Tímto výsledkem byl rozdíl ve dnech v délce záchvatů mezi rilonaceptem a placebem.
12 měsíců
Procento léčebných kurzů bez záchvatů FMF v kurzech Rilonacept ve srovnání s kurzy s placebem.
Časové okno: Každý léčebný cyklus po dobu až 3 měsíců
Procento léčebných cyklů rilonaceptu a placeba bez záchvatů FMF.
Každý léčebný cyklus po dobu až 3 měsíců
Stanovit podíl kurzů, ve kterých subjekty dosáhly alespoň 50% snížení akutních záchvatů FMF během kurzů Rilonaceptu ve srovnání s kurzy placeba.
Časové okno: Až 3 měsíce na každý léčebný cyklus
Rozdíly mezi rilonaceptem a placebem v procentu cyklů, které dosáhly alespoň 50% snížení ataků FMF ve srovnání s atakami v období screeningu.
Až 3 měsíce na každý léčebný cyklus
Určení rozdílů v době do rozvoje útoků mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo).
Časové okno: 3 měsíce
V analýze přežití jsme měřili rozdíl (ve dnech) do rozvoje první a druhé ataky v průběhu léčby trvající až 3 měsíce a zkoumali jsme rozdíly v tomto parametru mezi rilonaceptem a placebem. Údaje týkající se vývoje druhého útoku jsou uvedeny níže. Pokud jde o první ataku, nebyly mezi rilonaceptem a placebem žádné významné rozdíly (20 dnů (7,5,>90) pro rilonacept; 15 (8,32) pro placebo, P=0,066).
3 měsíce
Určení rozdílů v rychlosti sedimentace erytrocytů mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo).
Časové okno: 3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Rychlost sedimentace erytrocytů - ESR (mm/h)
3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Určení rozdílů v C-reaktivním proteinu mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo)
Časové okno: 3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Rozdíly mezi léčebnými cykly v hladinách C-reaktivního proteinu mg/l
3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Určení rozdílů v počtu krevních destiček mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo)
Časové okno: 3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Rozdíl mezi léčebnými rameny v počtu krevních destiček X 10 až mocnina 9
3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Určení rozdílů v hladinách fibrinogenu mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo)
Časové okno: 3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Rozdíly mezi léčebnými rameny v hladině fibrinogenu (mikromol/l)
3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Určení rozdílů v hladinách sérového amyloidu A mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo)
Časové okno: 3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
Rozdíl mezi léčebnými rameny v hladinách sérového amyloidu A (mg/l)
3 měsíce (každý léčebný cyklus, celkem 12 měsíců)
K určení rozdílů v kvalitě života mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo).
Časové okno: 12 měsíců
Rozdíly v kvalitě života související se zdravím (HRQOL) během léčby rilonaceptem oproti placebu. HRQOl byla měřena dotazníkem Childhood Health Questionnaire, který byl přijat i pro dospělé. Existují 2 souhrnná skóre: 1. Fyzické souhrnné skóre. 2. Souhrnné psychosociální skóre. Údaje uvedené níže v horní tabulce jsou souhrnné fyzické skóre a v dolní tabulce souhrnné psychosociální skóre. Skóre bylo od 0 do 100 (vyšší je lepší) se skóre 50 představujícím průměr normální populace.
12 měsíců
Určení rozdílů ve skóre závažnosti FMF u subjektů mezi léčebnými rameny (Rilonacept vs. Placebo).
Časové okno: celkem 12 měsíců
Rozdíly v arménském skóre hodnocení mezi rilonaceptem a placebem. Arménské hodnotící skóre je složené skóre závažnosti onemocnění založené na frekvenci, trvání a charakteru záchvatů (stupeň horečky a závažnost serozitidy). Byl upraven pro výpočet skóre pro 3měsíční léčebný cyklus. Nejnižší (nejlepší) skóre je 0 a vyšší hodnoty jsou horší. Teoreticky neexistuje žádná horní hranice měřítka. Uvádí se celkové skóre (neexistují žádné subškály).
celkem 12 měsíců
Určení rozdílů v poměru doby, kdy subjekty dostávaly Rilonacept vs.
Časové okno: 12 měsíců
Podíl doby v rámci studie, po kterou účastníci dostávali rilonacept na rozdíl od placeba. Důvodem tohoto výsledku je, že účastníci, kteří měli alespoň 2 ataky v rámci individuálního léčebného cyklu, byli schopni „utéct“ zaslepeným způsobem do druhého léčebného ramene až do konce tohoto léčebného cyklu a poté pokračovat v původní randomizační sekvenci. Účastníci tedy mohli být léčeni delší dobu jedním nebo druhým ramenem léčby.
12 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

The Cleveland Clinic

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Philip J Hashkes, MD, MSc, Shaare Zedek Medical Center/The Cleveland Clinic Foundation

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. srpna 2008

Primární dokončení (Aktuální)

1. září 2011

Dokončení studie (Aktuální)

1. září 2011

Termíny zápisu do studia

První předloženo

19. prosince 2007

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

19. prosince 2007

První zveřejněno (Odhad)

28. prosince 2007

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

11. února 2013

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

5. února 2013

Naposledy ověřeno

1. února 2013

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 1R01FD003435-01 (Grant/smlouva FDA USA)
  • FDA 1RO1FD003435-01

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit