Fáze II, jednocentrový, perorální panobinostat v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem u mnohočetného myelomu (MM)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít v anamnéze symptomatický mnohočetný myelom podle kritérií International Myelom Working Group (IMWG, 2003), jak jsou definována jako následující tři kritéria:

   1. Klonální plazmatické buňky >10 % na biopsii kostní dřeně
   2. Monoklonální protein (paraprotein) buď v séru nebo moči (kromě případů nesekrečního myelomu)

   3. Důkazy o poškození koncových orgánů pociťované v souvislosti s poruchou plazmatických buněk (související poškození orgánů nebo tkání, ROTI, běžně označované zkratkou „CRAB“):

      • Hyperkalcemické sérum Ca ≥ 11,5 mg/dl nebo
      • Renální insuficience způsobená myelomem. Sérový kreatinin > 2 mg/dl
      • Anémie: Normochromní, normocytární s hodnotou hemoglobinu > 2 g/dl pod dolní hranicí normálu nebo s hodnotou hemoglobinu < 10 g/dl
      • Kostní léze (lytické léze, těžká osteopenie nebo patologické zlomeniny
2. Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii terapie. Například; Jedna předchozí linie terapie může sestávat ze všech předem určených složek indukce, po které následuje transplantace a udržování autologních kmenových buněk.

3. Pacient má relabující nebo relabující/refrakterní MM.

   1. Relaps je definován jako vývoj progrese onemocnění po dosažení stabilního onemocnění (SD) nebo lépe po nejnovější anti-MM režim.
   2. Refrakterní je definováno jako méně než částečná odpověď (PR) nebo progresivní onemocnění (PD) do 6 měsíců po dokončení posledního anti-MM režimu.

4. Pacienti musí mít v současné době měřitelné onemocnění, jak je definováno jako:

   1. A. Sérový M protein ≥ 1,0 g/dl (≥ 10 mg/l)
   2. M protein v moči ≥ 200 mg/24h
   3. Test volného lehkého řetězce v séru: zahrnuje hladinu FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální
   4. Pokud není detekován žádný monoklonální protein (nesekreční onemocnění), pak > 30 % monoklonálních plazmatických buněk kostní dřeně.
5. Pacienti musí být vhodní (podle jejich místních informací o přípravku) pro léčbu nebo opakovanou léčbu lenalidomidem a dexamethasonem. Poznámka: Do studie se mohou zapojit pacienti dříve léčení lenalidomidem a dexamethasonem.
6. Dospělí muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
7. Stav výkonu ECOG ≤ 2
8. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

9. Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; nebo ANC > 1,0 x 109/l u pacientů, u kterých > 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky.
   2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Krevní destičky ≥ 75x 109/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; nebo > 50 x 109/l u pacientů, u kterých > 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky.
   4. Vypočtený CrCl ≥ 50 ml/min (vzorec MDRD)
   5. Jaterní:
   6. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN,
   7. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   8. Elektrolyty:
   9. draslík v séru ≥ LLN,
   10. Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník ≥LLN
   11. Sérový hořčík ≥ LLN
   12. Sérový fosfor ≥ LLN
   13. Normální funkce štítné žlázy (TSH a volný T4) (klinicky eutyreoidní pacienti jsou přijatelní).
10. Schopnost podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

Kritéria vyloučení

1. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem

2. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie. (Pacienti s anamnézou síňové arytmie jsou způsobilí, ale měli by být prodiskutováni s Novartis před zařazením)
   2. Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
   3. Bradykardie definovaná jako HR < 50 tepů/min. Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud klidová srdeční frekvence ≥ 50 tepů/min.
   4. Screeningové EKG s QTc > 450 ms
   5. Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
   6. Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
   7. Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. CHF NY Heart Association třídy III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
3. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu
4. Pacienti s průjmem > CTCAE stupeň 2
5. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce), včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
6. Pacienti užívající léky, u kterých je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
7. Pacienti, kteří dostali cílená činidla během 2 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva a aktivních metabolitů (podle toho, co je delší) a kteří se nezotabili z vedlejších účinků těchto terapií.
8. Pacienti, kteří podstoupili kteroukoli imunoterapii během < 8 týdnů; chemoterapie do < 4 týdnů; nebo radiační terapii na > 30 % kosti nesoucí dřeň během < 2 týdnů před zahájením studijní léčby; nebo kteří se ještě nezotavili z vedlejších účinků takových terapií.
9. Subjekt dostal kumulativní dávku kortikosteroidů vyšší než ekvivalent ≥ 140 mg prednisonu během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
10. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin od podání první dávky studovaného léku.
12. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, nepoužívají účinnou antikoncepci
13. Pacienti s předchozím maligním onemocněním v posledních 5 letech (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo in situ rakoviny děložního čípku)
14. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
15. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování lékařských režimů nebo neochotní nebo neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie.
16. Pacienti s anamnézou hluboké žilní trombózy nebo tromboembolie během < 6 měsíců před zahájením léčby ve studii
17. Pacienti, u kterých probíhá profylaktická antikoagulační léčba (např. 325 mg aspirinu PO denně nebo warfarin (Coumadin®) 1-2 mg/den, nebo jakákoli jiná antikoagulancia odvozená od kumarinu) nepřichází v úvahu.
18. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk < 12 měsíců před vstupem do studie
19. Pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk a vykazují známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli, která vyžaduje imunosupresivní léčbu.
20. Všichni pacienti musí souhlasit s dodržováním požadavků na poradenství v oblasti lenalidomidu, těhotenské testy a antikoncepci. U žen ve fertilním věku (WOCBP) to zahrnuje těhotenský test před předepsáním lenalidomidu a buď se zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit přijatelné metody antikoncepce po dobu 28 dnů před předepsáním lenalidomidu, během léčby a 28 dnů po posledním dávka lenalidomidu. WOCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu s WOCBP, i když měli úspěšnou vazektomii, a musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studijní medikamentózní terapie a po určitou dobu po terapii. Všichni pacienti se musí zdržet darování krve, souhlasit s tím, že nebudou sdílet lenalidomid s ostatními, a být poučeni o rizicích lenalidomidu. Viz požadavky v dodatku 2 včetně definice WOCBP.