Phase II, monozentrisches, orales Panobinostat in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Multiplem Myelom (MM)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen in der Vorgeschichte ein symptomatisches multiples Myelom gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG, 2003) aufweisen, die als die folgenden drei Kriterien definiert sind:

   1. Klonale Plasmazellen > 10 % bei Knochenmarkbiopsie
   2. Ein monoklonales Protein (Paraprotein) entweder im Serum oder im Urin (außer bei nicht-sekretorischem Myelom)

   3. Hinweise auf Endorganschäden, die im Zusammenhang mit der Plasmazellerkrankung stehen (Related Organ or Tissue Impairment, ROTI, gemeinhin mit dem Akronym „CRAB“ bezeichnet):

      • Hyperkalzämie Serum Ca ≥ 11,5 mg/dl oder
      • Niereninsuffizienz, die auf ein Myelom zurückzuführen ist. Serumkreatinin > 2 mg/dL
      • Anämie: Normochrom, normozytär mit einem Hämoglobinwert > 2 g/dL unter der unteren Normgrenze oder einem Hämoglobinwert < 10 g/dL
      • Knochenläsionen (lytische Läsionen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen
2. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben. Zum Beispiel; Eine vorherige Therapielinie kann aus allen vorbestimmten Komponenten der Induktion bestehen, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation und Erhaltung.

3. Der Patient hat ein rezidivierendes oder rezidivierendes/refraktäres MM.

   1. Rezidiv ist definiert als die Entwicklung einer Krankheitsprogression nach Erreichen einer stabilen Erkrankung (SD) oder besser nach der letzten Anti-MM-Therapie.
   2. Refraktär ist definiert als weniger als partielles Ansprechen (PR) auf oder fortschreitende Erkrankung (PD) innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der letzten Anti-MM-Therapie.

4. Die Patienten müssen derzeit eine messbare Krankheit haben, wie definiert als:

   1. A. Serum-M-Protein ≥ 1,0 g/dl (≥ 10 mg/l)
   2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h
   3. Assay für freie Leichtketten im Serum: Beteiligter FLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l), vorausgesetzt, das Serum-FLC-Verhältnis ist anormal
   4. Wenn kein monoklonales Protein nachweisbar ist (nicht-sekretorische Erkrankung), dann > 30 % monoklonale Knochenmarkplasmazellen.
5. Die Patienten müssen (gemäß den örtlichen Produktinformationen) für eine Behandlung oder erneute Behandlung mit Lenalidomid & Dexamethason geeignet sein. Hinweis: Patienten, die zuvor mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.
6. Männliche oder weibliche Erwachsene ≥ 18 Jahre alt
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
8. Lebenserwartung > 12 Wochen

9. Die Patienten müssen folgende Laborwerte haben:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/l für Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; oder eine ANC > 1,0 x 109/L für Patienten, bei denen > 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind.
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Thrombozyten ≥ 75 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; oder > 50 x 109/l für Patienten, bei denen > 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind.
   4. Berechnete CrCl ≥ 50 ml/min (MDRD-Formel)
   5. Leber:
   6. AST und ALT ≤ 2,5 x ULN,
   7. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
   8. Elektrolyte:
   9. Serumkalium ≥ LLN,
   10. Gesamtkalzium im Serum [korrigiert für Serumalbumin] oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN
   11. Serummagnesium ≥ LLN
   12. Serumphosphat ≥ LLN
   13. Normale Schilddrüsenfunktion (TSH und freies T4) (klinisch euthyreote Patienten sind akzeptabel).
10. Kann eine Einverständniserklärung unterzeichnen und das Protokoll einhalten

Ausschlusskriterien

1. Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Behandlung mit Panobinostat Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen

2. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Patienten mit atrialer Arrhythmie in der Vorgeschichte sind geeignet, sollten jedoch vor der Aufnahme mit Novartis besprochen werden)
   2. Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
   3. Bradykardie definiert als HF < 50 bpm. Patienten mit Herzschrittmachern sind geeignet, wenn die Ruhe-HF ≥ 50 bpm beträgt.
   4. Screening-EKG mit einer QTc > 450 ms
   5. Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
   6. Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   7. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. CHF NY Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck, labiler Bluthochdruck in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)
3. Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Panobinostat erheblich verändern kann
4. Patienten mit Durchfall > CTCAE-Grad 2
5. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
6. Patienten, die Medikamente einnehmen, die ein relatives Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
7. Patienten, die zielgerichtete Wirkstoffe innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und der aktiven Metaboliten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) erhalten haben und sich von den Nebenwirkungen dieser Therapien nicht erholt haben.
8. Patienten, die innerhalb von < 8 Wochen eine Immuntherapie erhalten haben; Chemotherapie innerhalb < 4 Wochen; oder Strahlentherapie auf > 30 % des marktragenden Knochens innerhalb von < 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben.
9. Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine kumulative Kortikosteroiddosis von mehr als dem Äquivalent von ≥ 140 mg Prednison erhalten.
10. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. WOCBP sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruationen hatten). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
12. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, wenden keine wirksame Empfängnisverhütung an
13. Patienten mit einer früheren malignen Erkrankung in den letzten 5 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses)
14. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C; Basistests für HIV und Hepatitis C sind nicht erforderlich
15. Patienten mit signifikanter Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die Anweisungen des Studienpersonals zu befolgen.
16. Patienten mit einer Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Thromboembolie innerhalb von < 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
17. Patienten, bei denen eine prophylaktische Antikoagulationstherapie (z. 325 mg Aspirin p.o. täglich oder Warfarin (Coumadin®) 1-2 mg/Tag oder andere von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien) ist keine Option.
18. Patienten, die < 12 Monate vor Eintritt in die Studie eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
19. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation hatten und Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung aufweisen, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
20. Alle Patientinnen müssen zustimmen, die Anforderungen für Lenalidomid-Beratung, Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung zu befolgen. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) umfasst dies einen Schwangerschaftstest vor der Verschreibung von Lenalidomid und die Verpflichtung, sich entweder zu einer fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr zu verpflichten oder akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung für 28 Tage vor der Verschreibung von Lenalidomid, während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten zu beginnen Dosis Lenalidomid. WOCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem WOCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, und müssen zustimmen, während der Studienmedikamententherapie und für einen Zeitraum nach der Therapie keinen Samen zu spenden. Alle Patienten müssen auf Blutspenden verzichten, zustimmen, Lenalidomid nicht mit anderen zu teilen und über die Risiken von Lenalidomid aufgeklärt werden. Siehe Anforderungen in Anhang 2, einschließlich der Definition von WOCBP.