Fase II, single-center, oraal panobinostat in combinatie met lenalidomide en dexamethason bij multipel myeloom (MM)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van symptomatisch multipel myeloom volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG, 2003), zoals gedefinieerd als de volgende drie criteria:

   1. Klonale plasmacellen >10% op beenmergbiopsie
   2. Een monoklonaal eiwit (paraproteïne) in serum of urine (behalve in gevallen van niet-secretoir myeloom)

   3. Bewijs van eindorgaanschade gevoeld gerelateerd aan de plasmacelaandoening (gerelateerde orgaan- of weefselbeschadiging, ROTI, gewoonlijk aangeduid met het acroniem "CRAB"):

      • Hypercalciëmie serum Ca ≥ 11,5 mg/dL of
      • Nierinsufficiëntie toe te schrijven aan myeloom. Serumcreatinine > 2mg/dL
      • Bloedarmoede: normochroom, normocytisch met een hemoglobinewaarde > 2 g/dl onder de ondergrens van normaal of een hemoglobine < 10 g/dl
      • Botlaesies (lytische laesies, ernstige osteopenie of pathologische fracturen
2. Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van therapie hebben gehad. Bijvoorbeeld; Een eerdere therapielijn kan bestaan ​​uit alle vooraf bepaalde componenten van inductie gevolgd door autologe stamceltransplantatie en onderhoud.

3. Patiënt heeft recidiverende of recidiverende/refractaire MM.

   1. Terugval wordt gedefinieerd als de ontwikkeling van ziekteprogressie na het bereiken van stabiele ziekte (SD) of beter tot het meest recente anti-MM-regime.
   2. Refractair wordt gedefinieerd als het ervaren van minder dan een gedeeltelijke respons (PR) op of progressieve ziekte (PD) binnen 6 maanden na voltooiing van het meest recente anti-MM-regime.

4. Patiënten moeten momenteel een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd als:

   1. A. Serum M-eiwit ≥ 1,0 g/dl (≥ 10 mg/l)
   2. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24u
   3. Serumvrije lichte keten-assay: betrokken FLC-niveau ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) op voorwaarde dat de serum-FLC-verhouding abnormaal is
   4. Als er geen monoklonaal eiwit wordt gedetecteerd (niet-secretoire ziekte), dan > 30% monoklonale beenmergplasmacellen.
5. Patiënten moeten geschikt zijn (volgens hun lokale productinformatie) voor behandeling of herbehandeling met lenalidomide & dexamethason. Opmerking: patiënten die eerder zijn behandeld met lenalidomide en dexamethason komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
6. Mannelijke of vrouwelijke volwassenen ≥ 18 jaar oud
7. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
8. Levensverwachting > 12 weken

9. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:

   1. ANC ≥ 1,5 x 109/l voor patiënten bij wie < 50% van de kerncellen in het beenmerg plasmacellen zijn; of een ANC > 1,0 x 109/L voor patiënten bij wie > 50% van de kerncellen in het beenmerg plasmacellen zijn.
   2. Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   3. Bloedplaatjes ≥ 75x 109/l voor patiënten bij wie < 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; of > 50 x 109/l voor patiënten bij wie > 50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn.
   4. Berekende CrCl ≥ 50 ml/min (MDRD-formule)
   5. Lever:
   6. AST en ALT ≤ 2,5 x ULN,
   7. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
   8. Elektrolyten:
   9. Serumkalium ≥ LLN,
   10. Totaal serumcalcium [gecorrigeerd voor serumalbumine] of geïoniseerd calcium ≥LLN
   11. Serummagnesium ≥ LLN
   12. Serumfosfor ≥ LLN
   13. Normale schildklierfunctie (TSH en vrij T4) (Klinisch euthyroïde patiënten zijn acceptabel).
10. In staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te voldoen aan het protocol

Uitsluitingscriteria

1. Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling met panobinostat

2. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachyaritmie. (Patiënten met een voorgeschiedenis van atriale aritmie komen in aanmerking, maar moeten voorafgaand aan de inschrijving met Novartis worden besproken)
   2. Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
   3. Bradycardie gedefinieerd als HR < 50 spm. Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als HR in rust ≥ 50 spm.
   4. Screening-ECG met een QTc > 450 msec
   5. Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
   6. Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris ≤ 6 maanden voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel
   7. Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. CHF NY Heart Association klasse III of IV, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
3. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat aanzienlijk kan veranderen
4. Patiënten met diarree > CTCAE graad 2
5. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes of actieve of ongecontroleerde infectie), waaronder abnormale laboratoriumwaarden, die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
6. Patiënten die medicijnen gebruiken die een relatief risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
7. Patiënten die gerichte middelen hebben gekregen binnen 2 weken of binnen 5 halfwaardetijden van het middel en actieve metabolieten (afhankelijk van welke langer is) en die niet zijn hersteld van bijwerkingen van die therapieën.
8. Patiënten die binnen < 8 weken immunotherapie hebben gekregen; chemotherapie binnen < 4 weken; of radiotherapie tot > 30% van het mergdragende bot binnen < 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapieën.
9. Proefpersoon heeft een cumulatieve dosis corticosteroïden gekregen van meer dan het equivalent van ≥ 140 mg prednison binnen de periode van 2 weken vóór cyclus 1 dag 1.
10. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. WOCBP wordt gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerden). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
12. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn en geen effectieve anticonceptie gebruiken
13. Patiënten met een eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of in situ kanker van de baarmoederhals)
14. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C; basislijntesten voor HIV en hepatitis C zijn niet vereist
15. Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de instructies die hem/haar door het onderzoekspersoneel zijn gegeven.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of trombo-embolie binnen < 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
17. Patiënten voor wie profylactische antistollingstherapie (bijv. 325 mg aspirine oraal per dag of warfarine (Coumadin®) 1-2 mg/dag, of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia) is geen optie.
18. Patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan < 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
19. Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en tekenen vertonen van een actieve graft-versus-host-ziekte die immunosuppressieve therapie vereist.
20. Alle patiënten moeten akkoord gaan met het volgen van de vereisten voor lenalidomide-counseling, zwangerschapstesten en anticonceptie. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) omvat dit zwangerschapstests voorafgaand aan het voorschrijven van lenalidomide en om ofwel zich te committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of te beginnen met aanvaardbare anticonceptiemethoden gedurende 28 dagen voorafgaand aan het voorschrijven van lenalidomide, tijdens de behandeling en gedurende 28 dagen na de laatste dosis lenalidomide. WOCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een WOCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de therapie met het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende een periode na de therapie. Alle patiënten moeten afzien van het doneren van bloed, ermee instemmen lenalidomide niet met anderen te delen en advies krijgen over de risico's van lenalidomide. Zie bijlage 2 eisen inclusief de definitie van WOCBP.