Účinnost neinvazivních technik mozkové stimulace pro zotavení dolních končetin u pacientů s mrtvicí

Toto je explorativní randomizovaná studie na 45 subjektech se subakutní cévní mozkovou příhodou s poruchou chůze po jediné přední cirkulační subkortikální cévní mozkové příhodě 3–6 měsíců před náborem, s pohodlnou rychlostí chůze 0,2 až 0,4 m/s (což obecně popisuje osoby, které vyžadují asistenci 1 osoby k supervizi pro chůzi - Funkční ambulantní kategorie (FAC) 3 (Kollen, et al. 2006). Kritéria vyloučení zahrnují anamnézu záchvatů, nekontrolovaný zdravotní stav nebo psychiatrickou anamnézu, zanedbávání, afázii nebo jakékoli kognitivní nebo behaviorální poruchy způsobující neschopnost dodržovat pokyny, kraniální operace, kardiostimulátory a jiné implantáty, které znemožňují použití NIBS. Subjekty užívající psychoaktivní léky (např. antiepileptika, antipsychotika a antidepresiva) budou ze studie vyloučeny. Diagnóza způsobilosti subjektů zapojit se do studie bude určena na základě vlastní zprávy (pro získání anamnézy), lékařských záznamů (pro ověření vlastní zprávy subjektů) a také posouzení výzkumným personálem při screeningu ( včetně FMA a testu chůze na 10 metrů, ). Subjekty by měly mít dokončenou hospitalizační rehabilitaci a neměly by během studie podstupovat žádné jiné intervence zaměřené na zotavení dolních končetin. Subjektům je umožněno pokračovat v ambulantní rehabilitaci (obecně ne více než dvakrát týdně) a domácím cvičebním programu po aktivní intervenční fázi studie.

45 subjektů s cévní mozkovou příhodou bude přijato a randomizováno do 3 skupin pomocí randomizační stratifikace s počítačem generovanou náhodnou sekvencí. Skupina 1 obdrží facilitační 2 mA anodický tDCS po dobu 20 minut do postižené motorické kortikální reprezentace M1 musculus tibialis anterior (TA) spolu s konvenčním tréninkem funkční mobility po mozkové příhodě; Skupina 2 obdrží 2000 pulzů 10 Hz facilitační rTMS do postižené motorické kůry konvenční terapií; Skupina 3 dostane simulovanou stimulaci konvenční terapií. Všechny skupiny dostanou 2 týdny (10 dní) tDCS, rTMS nebo simulovanou stimulaci v kombinaci s každodenním standardizovaným konvenčním tréninkem funkční mobility po mrtvici.

tDCS Výzkumný tým pod dohledem lékaře aplikuje tDCS na subjekt. Stejnosměrný proud bude přenášen párem povrchových houbových elektrod (35 cm2) napuštěným fyziologickým roztokem a dodáván bateriovým stimulátorem konstantního proudu s maximálním výstupem 10 mA přes pryžovou elektrodu s nekovovým vodičem. Stimulace bude prováděna intenzitou 2 mA a bude trvat 20 minut. Anoda bude umístěna nad postiženým primárním motorickým kortexem (M1) kortikální reprezentace musculus tibialis anterior (TA), zatímco katoda bude použita jako referenční elektroda a bude umístěna přes čelo nepostižené strany.

Simulovaná stimulace Pro falešnou stimulaci budou použity stejné stimulační parametry jako při léčbě tDCS. Proud však bude aplikován pouze po dobu 30 sekund, aby subjekty získaly pocit stimulace. Tato metoda simulované stimulace byla také ověřena (Gandiga et al., 2006). Intenzita proudu se bude postupně zvyšovat a snižovat, aby se snižovalo vnímání rTMS Intervenci rTMS u subjektu aplikuje výzkumný personál pod dohledem lékaře. U všech procedur TMS budou pacienti pohodlně usazeni a instruováni, aby zůstali v klidu, jak jen mohou. Výška židle bude nastavena tak, aby kolena i kotníky byly ohnuté o 90 stupňů a obě nohy spočívaly na podlaze. Subjekt bude nosit těsnou koupací čepici. Vrchol bude vyznačen na čepici. Body, které jsou 1 cm laterálně a/nebo 1 cm posterior/anterior, jsou vyznačeny na uzávěru.

Subjekty obdrží 10 Hz rTMS pomocí Magstim Rapid2, s dvojitou kuželovou cívkou umístěnou nad "horkým místem" postiženého M1. Intenzita stimulace bude nastavena na 90 % RMT (nebo 80 % AMT, pokud RMT není k dispozici) a celkem bude vydáno 2000 pulzů na jedno ošetření.

Výsledky měření budou získány před, po 2týdenní intervenci a 4 týdny po intervenci a budou zahrnovat 1) klinická měření (FAC, analýza chůze, 10metrový test chůze, 6minutový test chůze, timed up and go), 2 ) měření kortikální excitability pomocí TMS (změny klidového motorického prahu (RMT) nebo aktivního motorického prahu (AMT) postižené a nepostižené TA a krátkodobá kortikální inhibice/facilitace (SICI/SICF), měřeno podle Rossiniho techniky et al., (1994)), 3) MRI měření včetně difúzní tenzorové traktografie (DTT), protokolů klidového stavu a GABA skenu. 4) Genotypizace a krevní hladina BDNF. 5) Psychologické a kognitivní hodnocení včetně Beckova inventáře deprese (BDI), stupnice závažnosti únavy, rozsahu číslic vpřed a vzad.

Klinická měření (10metrový test chůze, 6minutový test chůze, časovaný test up-and-go, analýza chůze) Funkční hodnocení subjektu v Národní fakultní nemocnici provede výzkumný tým pod dohledem fyzioterapeuta. Funkční hodnocení se skládá z testu chůze na 10 metrů, testu chůze na 6 minut a testu načasovaného up-and-go provedeného v náhodném pořadí. Tester nebude poskytovat žádnou pomoc, když se pacient pohybuje po dráze, ale tester bude pacienta stínit, aby se v případě potřeby mohl věnovat případným problémům.

Zkouška chůze na 10 metrů bude provedena na klidné vnitřní dráze dlouhé 14 metrů. Subjekt by měl chodit svým pohodlným tempem jako obvykle. Test se bude opakovat 3x a zaznamená se průměrná doba do dokončení 10metrové chůze a celkový počet kroků.

Zkouška 6 minut chůze bude provedena na vnitřní dráze vyznačené v 5metrových intervalech. Subjekt by měl chodit svým pohodlným tempem jako obvykle. Bude měřena vzdálenost nad 6 minut.

Časovaný test up-and-go bude zahrnovat subjekt sesednutí ze standardního křesla ze sedu, chůzi 3 metry od židle, otočení dozadu a chůzi k židli a zpět se posadit. Subjekt by měl chodit svým pohodlným tempem jako obvykle. Test se bude opakovat 3x a doba, kterou subjekt potřebuje k provedení celého úkolu, bude zaznamenána a zprůměrována.

Test 10metrové chůze, 6minutový test chůze, měřený test up-and-go celkem zabere přibližně 30 minut, včetně doby nastavení.

Analýza chůze bude provedena pomocí systému chodníků Tekscan. Subjekty budou muset chodit po podložce svou pohodlnou rychlostí a proces může být zaznamenán na video pro budoucí analýzu kvality pohybu subjektů (obličej nebude zachycen a souhlas bude získán předem). Parametry chůze včetně parametrů kroku a kroku, skóre symetrie, rychlosti a temporální kadence budou shromažďovány a zaznamenávány, zatímco subjekt prochází po chodníku. Celá procedura bude trvat až 30 minut.

TMS Výzkumný personál pod dohledem lékaře použije TMS měření kortikální excitability a intrakortikální inhibice/facilitace u subjektu. U všech procedur TMS budou pacienti pohodlně usazeni a instruováni, aby zůstali v klidu, jak jen mohou. Výška židle bude nastavena tak, aby kolena i kotníky byly ohnuté o 90 stupňů a obě nohy spočívaly na podlaze. Subjekt bude nosit těsnou koupací čepici. Vrchol bude vyznačen na čepici. Body, které jsou 1 cm laterálně a/nebo 1 cm posterior/anterior, jsou vyznačeny na uzávěru.

Jednopulsní měření TMS – klidový motorický práh (RMT) Jednopulzní TMS bylo aplikováno pomocí stimulátoru Magstim Bistim² prostřednictvím dvojité kuželové cívky. Dvojitá kuželová cívka byla orientována tak, aby indukovala tok proudu v kůře zezadu a zepředu. Cívka byla umístěna na čepici s průsečíkem dvou vložených cívek umístěných nad označeným bodem. Poloha cívky byla udržována ručně asistentem. Elektrody povrchové elektromyografie (EMG) jsou připojeny k TA pro EMG záznam. "Horké místo" motorem evokovaného potenciálu (MEP) z TA je identifikováno nejprve z jednoho z označených bodů pro levou i pravou stranu. Toto místo bylo označeno na elastickém krytu a použito pro všechny nahrávky na této straně. Nejnižší intenzita potřebná k vyvolání odezvy MEP s amplitudou alespoň 50 µV, která byla vyvolána v 50 % z 8 po sobě jdoucích pokusů, bude zaznamenána jako RMT.

Jednopulsní TMS-aktivní práh motoru (AMT) Měření AMT je podobné jako u měření RMT. Kromě toho, že nohy subjektu byly omezeny pružnými závažími umístěnými přes hřbet každé nohy, aby se zajistila izometrická aktivace. Subjektu byla poskytnuta zpětná vazba EMG v reálném čase na osciloskopu, aby odpovídala cílové kontrakci odpovídající 20 % maximálních dobrovolných izometrických kontrakcí (MVIC) pro TA. Nejnižší intenzita potřebná k vyvolání odezvy MEP o amplitudě alespoň 100 µV na "horkém místě" a která byla vyvolána v 50 % z 8 po sobě jdoucích pokusů bude zaznamenána jako AMT.

Párový pulzní TMS – intrakortikální měření inhibice/facilitace Bude aplikován první podprahový kondicionační stimul (80 % RMT), následovaný druhým nadprahovým stimulem (120 % RMT) s proměnným interstimulačním intervalem (ISI). Budou použity následující ISI - 2, 3, 4, 6, 9, 10, 12, 15 ms. Procento změny pro každou ISI před a po TMS bude vypočítáno z MEP a bude tedy poskytovat míru změny v intrakortikální facilitaci a inhibici. Na postižené a nepostižené hemisféře bude provedeno jedno- i párové pulsní paradigma.

MRI sken (klidová MRI, DTI sken [difuzní tensor Imaging], GABA sken) MRI sken bude proveden na CIRC, NUS zaměstnanci CIRC. Před skenováním budou všechny subjekty seznámeny s testovacím postupem a bezpečnostními aspekty. Všichni účastníci budou skenováni na 3-T GE skeneru pomocí standardní radiofrekvenční hlavové cívky. Pohyb hlavy byl minimalizován pěnovým polstrováním a popruhy na čele.

Psychologické a kognitivní hodnocení Výzkumný tým provede Beckův inventář deprese (BDI), stupnici závažnosti únavy, rozsah číslic dopředu a dozadu. Digit Span je neuropsychologický test široce používaný k posouzení exekutivních schopností po mrtvici a je citlivý na poškození mozku (Tamez et al., 2011). The Beck's Depression Inventory bude použit pro screening závažných depresí. Vzhledem k tomu, že tDCS byl zkoumán pro použití při léčbě deprese a kognitivních poruch, přidali jsme rozsah číslic ke kontrole pro matoucí účinek kognitivního zlepšení v této studii. U subjektů, které mají pozitivní screening na velkou depresi nebo sebevražedné myšlenky, výzkumník provádějící screening bude informovat zkoušejícího lékaře, který posoudí a provede nezbytné doporučení pro psychiatrické posouzení a léčbu.

Měření hladiny BDNF v krvi a genotypizace BDNF Krev bude odebrána vyškoleným výzkumným personálem/výzkumnou sestrou a analyzována v Neuroscience Laboratory, která se nachází v Centru translační medicíny, Yong Loo Lin School, pomocí interních a komerčních testů. Pokaždé bude odebráno 10-20 ml krve venepunkcí třikrát, před zákrokem, po zákroku a 4 týdny po zákroku, tj. ve stejném časovém okamžiku jiného měření výsledku. Celkem bude každému subjektu za celou výzkumnou studii odebráno 30-60 ml krve. 10 ml krve bude odebráno 5 zdravým subjektům jako kontrola, kterou vyžaduje protokol analýzy BDNF. Aby se minimalizovala laboratorní chyba během testovacího postupu, každý vzorek krve bude nejprve zpracován pro extrakci plazmy a plazma bude skladována při -80 °C v úložišti tkání, NUH, dokud nebudou odebrány všechny vzorky krve. Všechny vzorky plazmy budou analyzovány společně po posledním odběru krve od posledního subjektu. Jakékoli krevní vzorky získané během studie budou uchovávány a analyzovány pouze pro účely této studie po dobu nepřesahující 5 let a po dokončení studie budou zničeny.