无创脑刺激技术对中风患者下肢恢复的疗效

这是一项探索性随机试验，受试者为 45 名亚急性卒中受试者，在招募前 3-6 个月因单次前循环皮层下卒中而出现步态障碍，舒适的步行速度为 0.2 至 0.4 m/s（通常描述需要 1 人协助的受试者）对行走的监督 - 功能性行走类别 (FAC) 3（Kollen 等人，2006 年）。 排除标准包括癫痫病史、不受控制的医疗状况或精神病史、忽视、失语症或任何认知或行为障碍导致无法遵守指示、颅骨手术、心脏起搏器和其他妨碍使用 NIBS 的植入物。 服用精神药物的受试者（例如 抗癫痫药、抗精神病药和抗抑郁药）将被排除在研究之外。 受试者是否有资格参加研究的诊断将由受试者的自我报告（以获取病史）、医疗记录（以验证受试者的自我报告）以及研究人员在筛选阶段的评估（包括 FMA 和 10 米步行测试，)。 受试者应该已经完成​​住院康复，并且在研究期间不应接受任何其他针对下肢康复的干预措施。 在研究的积极干预阶段之后，允许受试者继续进行门诊康复（通常每周不超过两次）和家庭锻炼计划。

将招募 45 名中风受试者，并通过随机化分层方法和计算机生成的随机序列将其随机分为 3 组。 第 1 组接受 20 分钟的促进性 2 mA 阳极 tDCS 到受影响的胫骨前肌 (TA) 的 M1 运动皮层代表，以及传统的中风后功能活动训练；第 2 组接受 2000 次 10 Hz 易化性 rTMS 脉冲，通过常规疗法对受影响的运动皮层进行处理；第 3 组接受常规疗法的假刺激。 所有组都将接受 2 周（10 天）的 tDCS、rTMS 或假刺激，并结合日常标准化的中风后功能活动常规训练。

tDCS 由医生监督的研究人员将 tDCS 应用于受试者。 直流电将通过一对浸有盐水的表面海绵电极 (35cm2) 传输，并通过非金属导体橡胶电极由最大输出为 10mA 的电池供电恒流刺激器输送。 刺激将以 2 mA 的强度进行，持续 20 分钟。 阳极将放置在胫骨前肌 (TA) 皮质代表的受影响的初级运动皮层 (M1) 上，而阴极将用作参考电极并放置在未受影响侧的前额上。

假刺激 与 tDCS 治疗相同的刺激参数将用于假刺激。 然而，电流将仅施加 30 秒，以给予受试者刺激的感觉。 这种假刺激方法也已得到验证（Gandiga 等人，2006 年）。 电流强度将逐渐增加和减少，以减少对 rTMS 的感知 由医生监督的研究人员将对受试者进行 rTMS 的干预。 对于所有 TMS 程序，患者将舒适地坐着，并被告知尽可能保持静止。 调整椅子的高度，使膝盖和脚踝弯曲 90 度，双脚放在地板上。 受试者将戴上紧身泳帽。 顶点将标记在盖子上。 帽子上标有横向 1 厘米和/或后/前 1 厘米的点。

受试者将使用 Magstim Rapid2 接收 10 Hz rTMS，双锥线圈放置在受影响的 M1 的“热点”上。 刺激强度将设置为 RMT 的 90%（如果 RMT 不可用，则设置为 80% AMT），一次治疗将提供总共 2000 个脉冲。

将在干预 2 周后和干预后 4 周之前、之后获得结果测量值，并将包括 1) 临床测量值（FAC、步态分析、10 米步行测试、6 分钟步行测试、计时起步）、2 ) 使用 TMS 的皮质兴奋性测量（受影响和未受影响的 TA 的静息运动阈值 (RMT) 或主动运动阈值 (AMT) 的变化和短间隔皮质抑制/促进 (SICI/SICF)，根据罗西尼技术测量等人 (1994)), 3) MRI 测量包括弥散张量纤维束成像 (DTT)、静息状态协议和 GABA 扫描。 4) BDNF的基因分型和血液水平。 5) 心理和认知评估，包括贝克抑郁量表 (BDI)、疲劳严重程度量表、向前和向后数字跨度。

临床措施（10 米步行测试、6 分钟步行测试、计时起步测试、步态分析） 由物理治疗师监督的研究人员将在国立大学医院对受试者进行功能评估。 功能评估包括 10 米步行测试、6 分钟步行测试和以随机顺序执行的定时起步测试。 当患者在轨道上行走时，测试人员不会提供任何帮助，但是，测试人员会跟随患者，以便在需要时解决任何问题。

10米步行测试将在14米长的安静室内跑道上进行。 受试者应该像往常一样以他舒适的步伐行走。 测试将重复 3 次，完成 10 米步行的平均持续时间和总步数将被记录下来。

6 分钟的步行测试将在以 5 米为间隔标记的室内跑道上进行。 受试者应该像往常一样以他舒适的步伐行走。 超过 6 分钟的距离将被测量。

定时起身测试将涉及受试者从坐姿离开标准扶手椅，从椅子上走 3 米，然后转身走到椅子上，然后坐下。 受试者应该像往常一样以他舒适的步伐行走。 测试将重复 3 次，受试者完成整个任务所需的时间将被记录并取平均值。

10 米步行测试、6 分钟步行测试、定时起步测试总共需要大约 30 分钟，包括设置时间。

将使用 Tekscan 走道系统进行步态分析。 受试者将被要求以他们舒适的速度在垫子上行走，并且可能会录制该过程以供将来分析受试者运动的质量（面部不会被捕获，并且会提前获得同意）。 当受试者沿着人行道行走时，将收集和记录步态参数，包括步幅和步幅参数、对称性分数、速度和节奏时间。 整个过程将持续长达 30 分钟。

TMS 由医生监督的研究人员将对受试者进行皮质兴奋性和皮质内抑制/促进的 TMS 测量。 对于所有 TMS 程序，患者将舒适地坐着，并被告知尽可能保持静止。 调整椅子的高度，使膝盖和脚踝弯曲 90 度，双脚放在地板上。 受试者将戴上紧身泳帽。 顶点将标记在盖子上。 帽子上标有横向 1 厘米和/或后/前 1 厘米的点。

单脉冲 TMS 静息运动阈值 (RMT) 测量 单脉冲 TMS 是使用 Magstim Bistim² 刺激器通过双锥线圈传送的。 双锥线圈被定向以在皮质中诱导后-前电流。 线圈被放置在盖子上，两个嵌入线圈的交叉点位于标记点上方。 线圈位置由助手手动维护。 表面肌电图 (EMG) 电极连接到 TA 以进行 EMG 记录。 来自 TA 的电机诱发电位 (MEP) 的“热点”首先从左侧和右侧的标记点之一识别。 这个点标记在弹性帽上，用于该侧的所有录音。 引发至少 50µV 振幅的 MEP 响应所需的最低强度，并且在 8 次连续试验中有 50% 被引发，将被记录为 RMT。

单脉冲 TMS-主动运动阈值 (AMT) AMT 的测量与 RMT 测量类似。 除了受试者的脚受到放置在每只脚背上的灵活重量的限制，以确保等长激活。 受试者在示波器上获得了 EMG 的实时反馈，以匹配对应于 TA 的 20% 最大自主等长收缩 (MVIC) 的目标收缩。 在“热点”处引发至少 100µV 振幅的 MEP 响应所需的最低强度，并且在 8 次连续试验中有 50% 被引发，将被记录为 AMT。

双脉冲 TMS-皮质内抑制/促进测量 将应用第一个亚阈值调节刺激（RMT 的 80%），然后是具有可变刺激间隔 (ISI) 的第二个超阈值刺激（RMT 的 120%）。 将使用以下 ISI - 2、3、4、6、9、10、12、15 毫秒。 TMS 前后每个 ISI 的变化百分比将从欧洲议会议员计算，因此将提供皮质内促进和抑制变化的衡量标准。 将在受影响和未受影响的半球上执行单脉冲和双脉冲范式。

MRI扫描（静息MRI，DTI扫描[扩散张量成像]，GABA扫描）MRI扫描将由CIRC工作人员在CIRC，NUS进行。 在扫描之前，将向所有受试者简要介绍测试程序和安全方面。 所有参与者都将使用标准射频头部线圈在 3-T GE 扫描仪上进行扫描。 泡沫衬垫和前额固定带将头部运动降至最低。

心理和认知评估 研究人员将进行贝克抑郁量表 (BDI)、疲劳严重程度量表、向前和向后数字跨度。 Digit Span 是一种神经心理学测试，广泛用于评估中风后的执行能力，并且对脑损伤很敏感（Tamez 等人，2011 年）。 贝克抑郁量表将用于筛查重度抑郁症。 由于 tDCS 已被研究用于治疗抑郁症和认知障碍，我们添加了数字跨度以控制本研究中认知改善的混杂效应。对于重度抑郁症或自杀意念筛查阳性的受试者，研究者进行筛查将通知医师调查员，调查员将评估并进行必要的转介以进行精神病学评估和管理。

血液 BDNF 水平测量和 BDNF 血液基因分型将由训练有素的研究人员/研究护士进行，并在位于杨潞龄学校转化医学中心的神经科学实验室使用内部和商业化验进行分析。 每次静脉采血10-20ml，分3次，分别在干预前、干预后和干预后4周，即与其他结局指标测量的同一时间点。 在整个研究中，每个受试者总共会采集 30-60 毫升的血液。 从 5 名健康受试者中抽取 10ml 血液作为 BDNF 分析方案所需的对照。 为了尽量减少测试过程中的实验室错误，每个血液样本将首先被处理以提取血浆，血浆将被储存在-80°C 的 NUH 组织库中，直到收集完所有血液样本。 在最后一位受试者的最后一次血液采集后，将对所有血浆样本进行分析。 研究期间获得的任何血液样本将仅出于本研究的目的而储存和分析，期限不超过 5 年，并在研究完成后销毁。