Wirksamkeit der nicht-invasiven Hirnstimulationstechniken zur Erholung der unteren Extremitäten bei Schlaganfallpatienten

Hierbei handelt es sich um eine explorative, randomisierte Studie an 45 Patienten mit subakutem Schlaganfall und Gangbeeinträchtigung nach einem einzelnen subkortikalen Schlaganfall im vorderen Kreislauf 3–6 Monate vor der Rekrutierung mit einer angenehmen Gehgeschwindigkeit von 0,2 bis 0,4 m/s (was im Allgemeinen diejenigen beschreibt, die die Hilfe einer Person benötigen). zur Überwachung der Gehfähigkeit – Functional Ambulatory Category (FAC) 3 (Kollen, et al. 2006). Zu den Ausschlusskriterien gehören Anfälle in der Vorgeschichte, ein unkontrollierter medizinischer Zustand oder eine psychiatrische Vorgeschichte, Vernachlässigung, Aphasie oder eine kognitive oder Verhaltensbeeinträchtigung, die dazu führt, dass Anweisungen nicht befolgt werden können, Schädeloperationen, Herzschrittmacher und andere Implantate, die die Verwendung von NIBS ausschließen. Themen zu psychoaktiven Medikamenten (z. Antiepileptika, Antipsychotika und Antidepressiva) werden von der Studie ausgeschlossen. Die Diagnose der Eignung der Probanden für die Teilnahme an der Studie wird anhand des Selbstberichts der Probanden (zur Erhebung der Krankengeschichte), der Krankenakten (zur Überprüfung des Selbstberichts der Probanden) sowie der Beurteilung durch das Forschungspersonal in der Screening-Sitzung ( inklusive FMA und 10-Meter-Gehtest, ). Die Probanden sollten eine stationäre Rehabilitation abgeschlossen haben und sich während der Studie keiner anderen Intervention zur Genesung der unteren Extremitäten unterziehen. Den Probanden ist es gestattet, nach der aktiven Interventionsphase der Studie mit der ambulanten Rehabilitation (im Allgemeinen nicht mehr als zweimal pro Woche) und dem Heimübungsprogramm fortzufahren.

45 Probanden mit Schlaganfall werden rekrutiert und durch einen Randomisierungsstratifizierungsansatz mit einer computergenerierten Zufallssequenz in drei Gruppen randomisiert. Gruppe 1 erhält 20 Minuten lang eine unterstützende anodische 2-mA-tDCS für die betroffene motorische kortikale M1-Darstellung des Tibialis-anterior-Muskels (TA) zusammen mit herkömmlichem Training der funktionellen Beweglichkeit nach einem Schlaganfall; Gruppe 2 erhält 2000 Impulse von 10 Hz unterstützendem rTMS an den betroffenen motorischen Kortex mit konventioneller Therapie; Gruppe 3 erhält eine Scheinstimulation mit konventioneller Therapie. Alle Gruppen erhalten 2 Wochen (10 Tage) tDCS, rTMS oder Scheinstimulation in Kombination mit einem täglichen standardisierten konventionellen Training nach einem Schlaganfall in funktioneller Mobilität.

tDCS Ein von einem Arzt beaufsichtigtes Forschungspersonal wendet das tDCS auf das Subjekt an. Gleichstrom wird von einem mit Kochsalzlösung getränkten Paar Oberflächenschwammelektroden (35 cm2) übertragen und von einem batteriebetriebenen Konstantstromstimulator mit einer maximalen Leistung von 10 mA über eine nichtmetallische Leitergummielektrode abgegeben. Die Stimulation wird mit einer Intensität von 2 mA durchgeführt und dauert 20 Minuten. Die Anode wird über dem betroffenen primären motorischen Kortex (M1) der kortikalen Darstellung des Tibialis-anterior-Muskels (TA) platziert, während die Kathode als Referenzelektrode verwendet und über der Stirn der nicht betroffenen Seite platziert wird.

Scheinstimulation Für die Scheinstimulation werden dieselben Stimulationsparameter wie bei der tDCS-Behandlung verwendet. Der Strom wird jedoch nur 30 Sekunden lang angelegt, um den Probanden das Gefühl der Stimulation zu vermitteln. Auch diese Methode der Scheinstimulation wurde validiert (Gandiga et al., 2006). Die Stromintensität wird schrittweise erhöht und verringert, um die Wahrnehmung von rTMS zu verringern. Ein von einem Arzt überwachtes Forschungsteam wird die Intervention von rTMS auf das Subjekt anwenden. Bei allen TMS-Eingriffen werden die Patienten bequem sitzen und angewiesen, so ruhig wie möglich zu bleiben. Die Höhe des Stuhls wird so eingestellt, dass sowohl die Knie als auch die Knöchel im 90-Grad-Winkel gebeugt sind und beide Füße auf dem Boden ruhen. Der Proband trägt eine enge Badekappe. Der Scheitelpunkt wird auf der Kappe markiert. Auf der Kappe sind Punkte markiert, die 1 cm lateral und/oder 1 cm posterior/anterior liegen.

Die Probanden erhalten 10-Hz-rTMS mit Magstim Rapid2, wobei die Doppelkegelspule über dem „Hot Spot“ des betroffenen M1 platziert wird. Die Stimulationsintensität wird auf 90 % RMT (oder 80 % AMT, wenn RMT nicht verfügbar ist) eingestellt und insgesamt werden 2000 Impulse für eine Behandlungssitzung abgegeben.

Ergebnismessungen werden vor, nach der zweiwöchigen Intervention und 4 Wochen nach der Intervention durchgeführt und umfassen 1) klinische Messungen (FAC, Ganganalyse, 10-Meter-Gehtest, 6-Minuten-Gehtest, Zeitmessung und Loslegen), 2 ) Messungen der kortikalen Erregbarkeit mithilfe von TMS (Änderungen der motorischen Ruheschwelle (RMT) oder der aktiven motorischen Schwelle (AMT) des betroffenen und nicht betroffenen TA und der kurzintervalligen kortikalen Hemmung/Erleichterung (SICI/SICF), gemessen nach der Technik von Rossini et al. (1994)), 3) MRT-Messungen einschließlich Diffusionstensortraktographie (DTT), Ruhezustandsprotokolle und GABA-Scan. 4) Genotypisierung und Blutspiegel von BDNF. 5) Psychologische und kognitive Beurteilung einschließlich Beck Depression Inventory (BDI), Fatigue Severity Scale, vorwärts und rückwärts gerichteter Ziffernspanne.

Klinische Maßnahmen (10-Meter-Gehtest, 6-Minuten-Gehtest, zeitgesteuerter Auf-und-Geh-Test, Ganganalyse) Ein von einem Physiotherapeuten betreutes Forschungspersonal führt die Funktionsbeurteilung des Probanden am National University Hospital durch. Die Funktionsbeurteilung besteht aus einem 10-Meter-Gehtest, einem 6-Minuten-Gehtest und einem zeitgesteuerten Auf-und-Geh-Test, die in zufälliger Reihenfolge durchgeführt werden. Der Tester leistet dem Patienten keine Hilfe, während er sich auf der Strecke bewegt. Er begleitet den Patienten jedoch, um sich bei Bedarf um eventuelle Probleme zu kümmern.

Der 10-Meter-Gehtest wird auf einer ruhigen Indoor-Laufbahn von 14 Metern Länge durchgeführt. Der Proband sollte wie gewohnt in seinem angenehmen Tempo gehen. Der Test wird dreimal wiederholt und die durchschnittliche Dauer bis zum Abschluss des 10-Meter-Laufs sowie die Gesamtzahl der Schritte werden aufgezeichnet.

Der 6-minütige Gehtest wird auf einer Indoor-Laufbahn durchgeführt, die in Abständen von 5 Metern markiert ist. Der Proband sollte wie gewohnt in seinem angenehmen Tempo gehen. Gemessen wird die Distanz über 6 Minuten.

Bei dem zeitgesteuerten Auf-und-Gehen-Test steigt die Testperson aus einer sitzenden Position von einem Standard-Sessel auf, geht 3 Meter vom Stuhl weg, dreht sich um, geht zum Stuhl und setzt sich wieder hin. Der Proband sollte wie gewohnt in seinem angenehmen Tempo gehen. Der Test wird dreimal wiederholt und die Dauer, die der Proband für die Ausführung der gesamten Aufgabe benötigt, wird aufgezeichnet und gemittelt.

Der 10-Meter-Gehtest, der 6-Minuten-Gehtest und der zeitgesteuerte Auf-und-Geh-Test dauern insgesamt etwa 30 Minuten, einschließlich der Aufbauzeit.

Die Ganganalyse wird mit dem Tekscan-Gehwegsystem durchgeführt. Die Probanden müssen mit ihrer Komfortgeschwindigkeit auf einer Matte laufen und der Vorgang kann für eine spätere Analyse der Bewegungsqualität der Probanden per Video aufgezeichnet werden (das Gesicht wird nicht erfasst und die Zustimmung wird im Voraus eingeholt). Gangparameter, einschließlich Schritt- und Schrittparameter, Symmetriewerte, Geschwindigkeit und zeitliche Trittfrequenz, werden gesammelt und aufgezeichnet, während die Testperson den Gehweg entlang geht. Der gesamte Vorgang dauert bis zu 30 Minuten.

TMS Ein von einem Arzt betreutes Forschungspersonal wendet die TMS-Messung der kortikalen Erregbarkeit und der intrakortikalen Hemmung/Erleichterung auf das Subjekt an. Bei allen TMS-Eingriffen werden die Patienten bequem sitzen und angewiesen, so ruhig wie möglich zu bleiben. Die Höhe des Stuhls wird so eingestellt, dass sowohl die Knie als auch die Knöchel im 90-Grad-Winkel gebeugt sind und beide Füße auf dem Boden ruhen. Der Proband trägt eine enge Badekappe. Der Scheitelpunkt wird auf der Kappe markiert. Auf der Kappe sind Punkte markiert, die 1 cm lateral und/oder 1 cm posterior/anterior liegen.

Einzelimpuls-TMS – Messung der motorischen Ruheschwelle (RMT) Einzelimpuls-TMS wurde mit dem Magstim Bistim²-Stimulator über eine Doppelkegelspule abgegeben. Die Doppelkegelspule war so ausgerichtet, dass sie einen Stromfluss von hinten nach vorne in der Kortikalis induziert. Die Spule wurde auf der Kappe platziert, wobei sich der Schnittpunkt der beiden eingebetteten Spulen über dem markierten Punkt befand. Die Spulenposition wurde manuell von einem Assistenten beibehalten. Für die EMG-Aufzeichnung sind am TA Oberflächenelektromyographie-Elektroden (EMG) angebracht. Der „Hot Spot“ des motorisch evozierten Potenzials (MEP) von TA wird zunächst an einem der markierten Punkte für die linke und rechte Seite identifiziert. Diese Stelle wurde auf der elastischen Kappe markiert und für alle Aufnahmen auf dieser Seite verwendet. Die niedrigste Intensität, die erforderlich ist, um eine MEP-Reaktion mit einer Amplitude von mindestens 50 µV hervorzurufen, und die in 50 % von 8 aufeinanderfolgenden Versuchen hervorgerufen wurde, wird als RMT aufgezeichnet.

Einzelpuls-TMS – Aktive motorische Schwelle (AMT) Die Messung der AMT ähnelt der RMT-Messung. Allerdings wurden die Füße dieser Versuchsperson durch flexible Gewichte eingeschränkt, die über dem Rücken jedes Fußes angebracht waren, um eine isometrische Aktivierung sicherzustellen. Der Proband erhielt Echtzeit-Feedback des EMG auf einem Oszilloskop, um eine Zielkontraktion zu erreichen, die 20 % der maximalen freiwilligen isometrischen Kontraktionen (MVIC) für TA entspricht. Die niedrigste Intensität, die erforderlich ist, um eine MEP-Reaktion mit einer Amplitude von mindestens 100 µV am „Hot Spot“ hervorzurufen, und die in 50 % von 8 aufeinanderfolgenden Versuchen hervorgerufen wurde, wird als AMT aufgezeichnet.

Paarpuls-TMS – Messung der intrakortikalen Hemmung/Erleichterung Ein erster Konditionierungsreiz unterhalb der Schwelle (80 % des RMT) wird angewendet, gefolgt von einem zweiten Reiz oberhalb der Schwelle (120 % des RMT) mit einem variablen Interstimulusintervall (ISI). Die folgenden ISIs – 2, 3, 4, 6, 9, 10, 12, 15 ms – werden verwendet. Der Prozentsatz der Veränderung für jeden ISI vor und nach TMS wird aus den MEPs berechnet und stellt daher ein Maß für die Veränderung der intrakortikalen Erleichterung und Hemmung dar. Sowohl Einzel- als auch Paarpulsparadigmen werden an der betroffenen und nicht betroffenen Hemisphäre durchgeführt.

MRT-Scan (Ruhe-MRT, DTI-Scan [Diffusionstensor-Bildgebung], GABA-Scan) Der MRT-Scan wird am CIRC, NUS, von den Mitarbeitern des CIRC durchgeführt. Vor dem Scan werden alle Probanden über den Testablauf und Sicherheitsaspekte informiert. Alle Teilnehmer werden mit einem 3-T-GE-Scanner unter Verwendung einer Standard-Hochfrequenzkopfspule gescannt. Kopfbewegungen wurden durch Schaumstoffpolsterung und Stirnhaltegurte minimiert.

Psychologische und kognitive Beurteilung Ein Forschungsteam wird das Beck Depression Inventory (BDI), die Fatigue Severity Scale und die vorwärts- und rückwärtsgerichtete Ziffernspanne durchführen. Digit Span ist ein neuropsychologischer Test, der häufig zur Beurteilung der Führungsfähigkeiten nach einem Schlaganfall eingesetzt wird und empfindlich auf Hirnschäden reagiert (Tamez et al., 2011). Das Beck-Depressionsinventar wird zum Screening auf schwere Depressionen verwendet. Da tDCS für den Einsatz bei der Behandlung von Depressionen und kognitiven Beeinträchtigungen untersucht wurde, haben wir in dieser Studie die Ziffernspanne hinzugefügt, um den Störeffekt der kognitiven Verbesserung zu kontrollieren. Bei Probanden, deren Screening positiv auf eine schwere Depression oder Selbstmordgedanken ausfällt, ist der Prüfer derjenige, der das Screening durchführt informiert einen Prüfarzt, der die Beurteilung durchführt und die erforderliche Überweisung zur psychiatrischen Beurteilung und Behandlung vornimmt.

Messung des BDNF-Spiegels im Blut und Genotypisierung von BDNF. Blut wird von einem geschulten Forschungspersonal/einer Forschungskrankenschwester entnommen und im Neuroscience Laboratory im Translational Medicine Centre der Yong Loo Lin School mithilfe interner und kommerzieller Tests analysiert. Dreimal werden jeweils 10–20 ml Blut durch Venenpunktion entnommen, und zwar vor dem Eingriff, nach bzw. 4 Wochen nach dem Eingriff, d. h. zum gleichen Zeitpunkt der anderen Ergebnismessung. Insgesamt werden für jeden Probanden während der gesamten Forschungsstudie 30–60 ml Blut entnommen. Als Kontrollen werden 5 gesunden Probanden 10 ml Blut entnommen, was im BDNF-Analyseprotokoll erforderlich ist. Um den Laborfehler während des Testverfahrens zu minimieren, wird jede Blutprobe zunächst zur Plasmagewinnung verarbeitet und das Plasma wird bei -80 °C im Tissue Repository, NUH, gelagert, bis alle Blutproben entnommen sind. Alle Plasmaproben werden nach der letzten Blutentnahme des letzten Probanden gemeinsam analysiert. Alle während der Studie entnommenen Blutproben werden nur für die Zwecke dieser Studie für einen Zeitraum von höchstens 5 Jahren aufbewahrt und analysiert und nach Abschluss der Studie vernichtet.