Sakubitril/Valsartan vs životní styl u hypertrofické kardiomyopatie (SILICOFCM)

Pozadí a zdůvodnění studie:

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastější dědičné srdeční onemocnění, které postihuje jednoho z 500 jedinců. Převládající příčinou je mutace genů, které kódují proteinové složky srdeční sarkomery. Mechanismy, které vedou od mutace genu sarkomery k fenotypové expresi HCM, jsou špatně pochopeny, což brání hledání léčby, která může narušit patofyziologický proces.

Klinická diagnóza HCM je založena na hypertrofii levé komory, kterou nelze vysvětlit vnějšími faktory, jako je zvýšený afterload. Průběh onemocnění je velmi variabilní, od asymptomatického, benigního průběhu s normální délkou života až po progresivní onemocnění charakterizované anginou pectoris, srdečním selháním, fibrilací síní, cévní mozkovou příhodou, maligní arytmií, synkopou nebo náhlou srdeční smrtí. Progrese onemocnění může souviset se zvyšující se hypertrofií levé komory a fibrózou vedoucí ke zhoršení diastolické (a příležitostně systolické) funkce, zvýšenému enddiastolickému tlaku levé komory a zvětšení levé síně. Nebylo spolehlivě prokázáno, že by žádná lékařská léčba zastavila nebo zvrátila progresi onemocnění. Klinické studie prokázaly omezený nebo žádný účinek blokátorů receptorů pro angiotenzin nebo pozdního inhibitoru sodíkového proudu na progresi onemocnění, srdeční strukturu a funkci, toleranci zátěže a kvalitu života u pacientů s HCM. V souladu s tím jsou léčebná doporučení zaměřena na zmírnění symptomů, prevenci tromboembolických příhod a implantaci profylaktických implantabilních kardioverter-defibrilátorů u pacientů s vysokým rizikem náhlé srdeční smrti.

Intervence v oblasti životního stylu včetně fyzické aktivity a doplňování stravy s dusičnany jsou bezpečné a mohou zlepšit symptomy a příznaky u pacientů se srdečním selháním. Zátěžový trénink je spojen s významným zvýšením tolerance zátěže, ale zdá se, že má omezený vliv na měření srdeční morfologie nebo funkce u pacientů s HCM. Doplněk stravy s anorganickými dusičnany (tj. koncentrovaná šťáva z červené řepy bohatá na dusičnany) zlepšuje cvičební kapacitu, vazodilataci a rezervy srdečního výdeje a zároveň snižuje odrazy arteriálních vln, které jsou spojeny s diastolickou dysfunkcí levé komory a remodelací.

Inhibitor neprilysinu angiotenzinového receptoru (ARNI) je nová léčba, u které bylo prokázáno, že snižuje mortalitu a hospitalizaci při srdečním selhání se sníženou ejekční frakcí, zatímco probíhá studie hodnotící jeho účinek na srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Nedávné předběžné údaje naznačují, že ARNI zlepšuje pohyb stěny levé komory a toleranci zátěže a zároveň snižuje markery napětí stěny levé komory. Vliv ARNI na parametry srdeční funkce a remodelaci nebyl u srdečního selhání dříve popsán. Probíhá několik studií, jejichž cílem je poskytnout mechanický pohled na účinek ARNI na srdeční selhání. Účinek ARNI nebyl u pacientů s HCM hodnocen.

Přestože intervence týkající se životního stylu i ARNI mohou mít potenciální pozitivní efekt, žádná studie dosud nehodnotila jejich vliv na toleranci zátěže, srdeční remodelaci a kvalitu života u pacientů s HCM.

Cíl a cíle:

Cílem projektu je identifikace klinických a genetických markerů progrese onemocnění a odpovědi na životní styl a farmakologické intervence u pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií. Konkrétně bude projekt zkoumat, zda i) intervence v oblasti životního stylu zahrnující fyzickou aktivitu a suplementaci stravy anorganickými nitráty a ii) inhibitor angiotenzinového receptoru neprilysinu zlepšují funkční kapacitu, klinické fenotypové charakteristiky a kvalitu života u pacientů s HCM.

Design a metody studie:

Vyšetřovatelé navrhují studovat alespoň 240 pacientů v pěti centrech za použití otevřené, tříramenné studie navržené k vyhodnocení vlivu životního stylu (fyzická aktivita a suplementace stravy anorganickým nitrátem) a farmakologické intervence (inhibitor angiotenzinového receptoru neprilysinu sakubitril/valsartan) u pacientů s HCM, kteří se v současné době neúčastní žádné lékové studie nebo pravidelného cvičebního režimu (tj. ≤ minut cvičení, ≤ 1 den v týdnu za předchozí 3 měsíce). Všem pacientům bude podán předscreeningový dotazník za účelem stanovení způsobilosti a budou randomizováni do intervenční nebo standardní (kontrolní) skupiny péče v poměru 2:1. Půjde o spolupráci s vyšetřovateli z Německa – Univerzitní nemocnice Regensburg (Dr Lars Maier), Itálie – Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Dr. Iacopo Olivotto), Srbsko – Ústav kardiovaskulárních chorob Vojvodiny (Dr. Lazar Velicki), Srbsko – Univerzita lékařské fakulty Bělehradu (Dr. Arsen Ristic a Dejana Popovic) a Spojeného království - University of Newcastle (Dr. Djordje Jakovljevic a Guy MacGowan). Zkoušející zajistí jejich vlastní schválení Etické komise / Institucionální revizní komise. Cílový počet je minimálně 45 pacientů v každém centru.

Postupy náboru:

Potenciálně způsobilí pacienti budou identifikováni prostřednictvím kardiologických ambulancí zúčastněných center. Pacienti budou identifikováni a kontaktováni členem výzkumného týmu studie. Informační list bude zaslán na vyžádání poštou. Formuláře souhlasu budou podepsány účastníkem a spolupodepsány členem studijního týmu během první výzkumné návštěvy.

Zásahy:

Délka životosprávy a farmakologických intervencí je čtyři měsíce.

Intervence životního stylu:

Intervence v oblasti životního stylu se bude skládat ze dvou integrovaných složek, tj. fyzické aktivity a suplementace stravy anorganickými nitráty.

První složkou intervence životního stylu je složka fyzické aktivity je ověřená domácí cvičební intervence, jejímž cílem je zvýšit denní úroveň fyzické aktivity alespoň o 2000 kroků/den oproti výchozí hodnotě (např. chůze po dobu přibližně 30 minut), alespoň 5-7 dní v týdnu, protože toto zvýšení denní fyzické aktivity bylo spojeno s 10% nižším rizikem kardiovaskulárních příhod u vysoce rizikových pacientů.

Ke kontrole intenzity cvičení budou pacienti instruováni, aby používali standardizovanou Borgovu stupnici (0-20) k hodnocení vnímané námahy s cílem dosáhnout úrovní mezi 11 - 13 (snadná-lehká-poněkud těžká). Předpis cvičení bude probíhat individuálně podle kondice, s důrazem na objem aktivity, tj. dobu trvání před intenzitou. Cíle budou stanoveny účastníky, ale výzkumníci budou prezentovat potenciální zdravotní přínosy zvýšení fyzické aktivity o 2000 kroků denně alespoň pět dní v týdnu (≥150 minut týdně). Nebude předepsán žádný silový trénink nebo nárazová aktivita a všechny aktivity budou dobře spadat do doporučených národních směrnic pro rekreační cvičení. Pacientům bude doporučeno, aby během cvičení přiměřeně hydratovali a aby si všímali varovných příznaků a symptomů, které by je měly přimět, aby přestali cvičit, a kontaktovali výzkumný tým. Všichni pacienti budou vybaveni krokoměry a požádáni o vyplnění denního deníku o fyzické aktivitě, který bude každý týden revidován a diskutován (telefonicky) s členem výzkumného týmu. Všichni pacienti ve studii si budou vést deník cvičení a budou jim poskytnuty krokoměry.

Druhou složkou intervence do životního stylu je suplementace stravy anorganickými nitráty. Jednorázová dávka anorganického nitrátu podávaná ve formě koncentrované šťávy z červené řepy bohaté na dusičnany (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, Velká Británie) obsahující 6 mmol NO3- v 70 ml lahvičce. Budou poskytnuty pokyny pro vlastní aplikaci nutriční intervence a pacienti budou požádáni, aby každé ráno se snídaní po dobu 4 měsíců konzumovali šťávu z červené řepy.

EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) bude podán na začátku a software FETA bude použit k extrakci dietních (energie a živin) informací. Dodržování intervence bude sledováno vyplňováním záznamů aktivit, týdenních telefonických kontrol, krokoměrů a vlastních deníků.

Farmakologická intervence (inhibitor angiotensinového receptoru neprilysinu sakubitril / valsartan):

Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení ze studie, budou po podepsání informovaného souhlasu pozváni na screeningovou návštěvu. Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin, budou vyžadovat 36hodinovou vymývací periodu před zahájením léčby sakubitrilem/valsartanem, aby se snížilo riziko angioedému.

Léčebné období začíná 1. den úvodní dávkou sakubitrilu/valsartanu s následnou titrací každé 2 až 4 týdny, podle informací pro předepisování, na cílovou dávku 97/103 mg dvakrát denně. 3 dávky sakubitrilu/valsartanu dostupné v průběhu studie jsou 24/26 mg (úroveň dávky 1), 49/51 mg (úroveň dávky 2) a 97/103 mg (úroveň dávky 3), každá užívaná ústy dvakrát denně.

Dávky mohou být upraveny na základě celkové bezpečnosti a snášenlivosti. V případě potřeby se pro zmírnění nežádoucích účinků provádí úprava dávky nebo eliminace souběžně podávaných léků. Pokud nedojde ke zmírnění nežádoucích účinků nebo není možné upravit souběžnou medikaci, může být studovaná léčba snížena o 1 dávkovou úroveň nebo při nejnižší dávce dočasně vysazena na 1 až 4 týdny. Pacient pak může být znovu posouzen a studovaná léčba dále titrována každé 1 až 4 týdny, dokud není pacient považován za stabilního. Jakmile je dosaženo stability, je pacientovi znovu nabídnuta titrace na cílovou dávku. Pokud pacient přeruší studijní medikaci, je pacientovi doporučeno vrátit se na kliniku na návštěvu na konci studie. Pacienti podstupují léčbu po dobu čtyř měsíců.

Kontrolní skupina / Obvyklá péče Pacienti s HCM obvykle nedostávají cvičení a/nebo nutriční terapie. Volba komparátoru obvyklé péče (bez intervence) v této pilotní studii proto odráží situaci u velké většiny pacientů s HCM. V této studii dostane intervenční a kontrolní skupina obvyklou lékařskou péči pro HCM podle národních a místních směrnic. Pacientům v kontrolní skupině budou také poskytnuty záznamy o aktivitě, týdenní telefonické kontroly, krokoměry a deníky s vlastními údaji, ale budou požádáni, aby během studie neměnili svou fyzickou aktivitu a stravovací návyky.

Výzkumné návštěvy Způsobilí pacienti se zúčastní zařízení klinického výzkumu pěti zúčastněných center v celkovém počtu 5 návštěv, tj. dvě na začátku (návštěva 1 a návštěva 2) a dvě po 4 měsících (návštěva 3 a návštěva 4), když se hodnocení provede během Návštěvy 1 a 3 (podrobnosti níže) se budou opakovat.

Pacienti dostanou nové záznamy o aktivitě na konci 4měsíčního protokolového období a tyto záznamy budou přezkoumány o 3 měsíce později (7 měsíců po zahájení studie) během následné návštěvy (návštěva 5). Během této návštěvy budou pacienti požádáni, aby kompletní dotazníky kvality života. Kromě toho bude přezkoumána fyzická aktivita a pacienti budou požádáni, aby opakovali test kardiopulmonální zátěže.

Pacienti budou kontaktováni e-mailem, telefonicky nebo s nimi osobně projednán projekt a budou provedeni informačním listem, aby bylo zajištěno, že rozumí povaze studie.

Při zahájení a ukončení studie bude provedeno následující testování:

1. Krev, tělesné složení, elektrokardiografie, srdeční autonomní funkce, arteriální tuhost.
2. Kardiopulmonální zátěžové vyšetření v kombinaci s echokardiografií.
3. Srdeční magnetická rezonance u pacientů bez implantovatelných zařízení.
4. Dotazníky kvality života, úzkosti a deprese a frekvence jídla.

Financování: Tento projekt získal finanční prostředky z programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 na základě grantové smlouvy č. 777204.