Sacubitril / Valsartan versus levensstijl bij hypertrofische cardiomyopathie (SILICOFCM)

Achtergrond en reden voor de studie:

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende erfelijke hartziekte en treft één op de 500 personen. De belangrijkste oorzaak is mutatie van genen die coderen voor eiwitcomponenten van het cardiale sarcomeer. De mechanismen die leiden van een sarcomeer-genmutatie tot fenotypische expressie van HCM zijn slecht begrepen, wat de zoektocht naar een behandeling belemmert die het pathofysiologische proces kan verstoren.

De klinische diagnose van HCM is gebaseerd op hypertrofie van het linkerventrikel die niet verklaard kan worden door extrinsieke factoren zoals verhoogde afterload. Het verloop van de ziekte is zeer variabel, variërend van een asymptomatisch, goedaardig beloop met een normale levensverwachting tot een progressieve ziekte gekenmerkt door angina pectoris, hartfalen, atriumfibrilleren, beroerte, kwaadaardige aritmie, syncope of plotselinge hartdood. Ziekteprogressie kan verband houden met toenemende linkerventrikelhypertrofie en fibrose, wat leidt tot verslechtering van de diastolische (en soms systolische) functie, verhoogde linkerventrikel-einddiastolische druk en vergroting van het linkeratrium. Van geen enkele medische behandeling is op betrouwbare wijze aangetoond dat deze de progressie van de ziekte stopt of omkeert. Klinische onderzoeken toonden een beperkt of geen effect aan van angiotensinereceptorblokkers of late natriumstroomremmers op ziekteprogressie, hartstructuur en -functie, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven bij patiënten met HCM. Dienovereenkomstig zijn de behandelingsaanbevelingen gericht op het verlichten van symptomen, het voorkomen van trombo-embolische voorvallen en het implanteren van profylactische implanteerbare cardioverter-defibrillatoren bij patiënten met een hoog risico op plotselinge hartdood.

Leefstijlinterventies, waaronder lichaamsbeweging en nitraatsuppletie via de voeding, zijn veilig en kunnen de symptomen en tekenen bij patiënten met hartfalen verbeteren. Oefentraining wordt in verband gebracht met een significante toename van de inspanningstolerantie, maar lijkt een beperkt effect te hebben op metingen van de cardiale morfologie of functie bij patiënten met HCM. Voedingssuppletie met anorganisch nitraat (d.w.z. geconcentreerd nitraatrijk bietensap) verbetert de inspanningscapaciteit, vasodilatatie en cardiale outputreserves terwijl arteriële golfreflecties worden verminderd, die verband houden met een linkerventrikeldiastolische disfunctie en remodellering.

Angiotensine-receptor-neprilysineremmer (ARNI) is een nieuwe behandeling waarvan is aangetoond dat het de mortaliteit en ziekenhuisopname bij hartfalen vermindert met een verminderde ejectiefractie, terwijl er een lopende studie is om het effect ervan op hartfalen met behouden ejectiefractie te evalueren. Recente voorlopige gegevens suggereren dat ARNI de linkerventrikelwandbeweging en inspanningstolerantie verbetert, terwijl markers van linkerventrikelwandspanning worden verminderd. De impact van ARNI op parameters van de hartfunctie en remodellering is niet eerder beschreven bij hartfalen. Er zijn verschillende onderzoeken gaande die mechanistisch inzicht moeten verschaffen in het effect van ARNI bij hartfalen. Het effect van ARNI is niet geëvalueerd bij patiënten met HCM.

Ondanks dat zowel levensstijl- als ARNI-interventies mogelijk een positief effect kunnen hebben, heeft geen enkele studie tot nu toe hun effect op inspanningstolerantie, cardiale remodellering en kwaliteit van leven bij patiënten met HCM geëvalueerd.

Doel en doelstellingen:

Het doel van het project is het identificeren van klinische en genetische markers van ziekteprogressie en respons op levensstijl en farmacologische interventies bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie. In het bijzonder zal het project onderzoeken of i) leefstijlinterventie met fysieke activiteit en voedingssupplementen met anorganisch nitraat, en ii) angiotensinereceptor-neprilysineremmer, de functionele capaciteit, klinische fenotypische kenmerken en kwaliteit van leven verbeteren bij patiënten met HCM.

Studieontwerp en methoden:

De onderzoekers stellen voor om ten minste 240 patiënten in vijf centra te bestuderen met behulp van een open-label, driearmige studie die is ontworpen om het effect van levensstijl (lichamelijke activiteit en voedingssuppletie met anorganisch nitraat) en farmacologische interventie (angiotensinereceptor-neprilysineremmer sacubitril/valsartan) te evalueren. bij patiënten met HCM die momenteel niet deelnemen aan een geneesmiddelonderzoek of een regelmatig trainingsschema volgen (d.w.z. ≤ minuten lichaamsbeweging, ≤ 1 dag per week gedurende de voorgaande 3 maanden). Alle patiënten krijgen een pre-screeningvragenlijst om te bepalen of ze in aanmerking komen en worden gerandomiseerd in een interventie- of een standaard (controle) zorggroep in de verhouding 2:1. Dit zal een samenwerking zijn met onderzoekers uit Duitsland - Universitair Ziekenhuis Regensburg (Dr Lars Maier), Italië - Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Dr Iacopo Olivotto), Servië - Instituut voor Cardiovasculaire Ziekten van Vojvodina (Dr Lazar Velicki), Servië - Universiteit van Belgrado Faculteit Geneeskunde (Drs Arsen Ristic en Dejana Popovic) en Verenigd Koninkrijk - Universiteit van Newcastle (Drs Djordje Jakovljevic en Guy MacGowan). De onderzoeker zorgt voor de goedkeuring van zijn eigen Ethics Committee / Institutional Review Board. Streefcijfer is minimaal 45 patiënten per centrum.

Wervingsprocedures:

Potentieel in aanmerking komende patiënten zullen worden geïdentificeerd via de cardiologieklinieken van de deelnemende centra. Patiënten worden geïdentificeerd en gecontacteerd door het lid van het onderzoeksteam van de studie. Op verzoek wordt een informatieblad toegezonden. Toestemmingsformulieren worden tijdens het eerste onderzoeksbezoek door de deelnemer ondertekend en medeondertekend door een lid van het onderzoeksteam.

Interventies:

Duur van de leefstijl- en farmacologische interventies is vier maanden.

Leefstijlinterventie:

De leefstijlinterventie zal bestaan ​​uit twee geïntegreerde componenten, namelijk lichaamsbeweging en voedingssuppletie met anorganisch nitraat.

Het eerste onderdeel van de leefstijlinterventie, de fysieke activiteitscomponent, is een gevalideerde thuisgebaseerde oefeninterventie die gericht is op het verhogen van het dagelijkse fysieke activiteitsniveau met ten minste 2000 stappen/dag vanaf de basislijn (bijv. wandelen gedurende ongeveer 30 minuten), ten minste 5-7 dagen per week, aangezien deze verhoging van de dagelijkse fysieke activiteit gepaard ging met een 10% lager risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een hoog risico.

Om de trainingsintensiteit te controleren, zullen patiënten worden geïnstrueerd om de gestandaardiseerde Borg-schaal (0-20) te gebruiken om de waargenomen inspanning te beoordelen, gericht op het bereiken van de niveaus tussen 11 - 13 (gemakkelijk-licht-tot enigszins moeilijk). Het trainingsvoorschrift zal individueel worden uitgevoerd naarmate de conditionering plaatsvindt, waarbij de nadruk wordt gelegd op het volume van de activiteit, d.w.z. de duur vóór de intensiteit. De deelnemers zullen doelen stellen, maar de onderzoekers zullen potentiële gezondheidsvoordelen presenteren van het verhogen van de fysieke activiteit met 2000 stappen per dag gedurende ten minste vijf dagen per week (≥150 minuten per week). Er wordt geen krachttraining of burst-activiteit voorgeschreven en alle activiteiten vallen ruimschoots binnen de aanbevolen landelijke richtlijnen voor recreatief bewegen. Patiënten zullen worden geadviseerd om voldoende te hydrateren tijdens het sporten en alert te zijn op waarschuwingssignalen en symptomen die hen ertoe zouden moeten aanzetten om te stoppen met trainen en contact op te nemen met het onderzoeksteam. Alle patiënten krijgen stappentellers en worden gevraagd een dagelijks dagboek over lichaamsbeweging in te vullen dat wekelijks wordt bekeken en besproken (telefonisch) met het lid van het onderzoeksteam. Alle studiepatiënten houden een trainingslogboek bij en krijgen stappentellers.

Het tweede onderdeel van de leefstijlinterventie is een voedingssuppletie met anorganisch nitraat. Een enkele dosis anorganisch nitraat in de vorm van geconcentreerd nitraatrijk bietensap (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, VK) met 6 mmol NO3- in een fles van 70 ml. Er zullen instructies worden gegeven voor zelftoediening van de voedingsinterventie en patiënten zullen worden gevraagd om gedurende 4 maanden elke ochtend bietensap te consumeren bij het ontbijt.

De EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) zal bij baseline worden afgenomen en de FETA-software zal worden gebruikt om voedingsinformatie (energie en voedingsstoffen) te extraheren. De naleving van de interventie zal worden gevolgd door het invullen van activiteitenlogboeken, wekelijkse telefonische follow-ups, stappentellers en zelfgerapporteerde dagboeken.

Farmacologische interventie (Angiotensine-receptor neprilysine-remmer sacubitril / valsartan):

Patiënten die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria van het onderzoek, zullen na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden uitgenodigd voor het screeningsbezoek. Patiënten die eerder een behandeling met een angiotensine-converterende enzymremmer of een angiotensine-receptorantagonist kregen, hebben een wash-outperiode van 36 uur nodig voordat met sacubitril/valsartan wordt begonnen om het risico op angio-oedeem te verkleinen.

De behandelingsperiode begint op dag 1 met de initiële dosering van sacubitril/valsartan, gevolgd door elke 2 tot 4 weken optitratie, volgens de voorschrijfinformatie, tot de streefdosis van 97/103 mg tweemaal daags. De 3 doses sacubitril/valsartan die tijdens het onderzoek beschikbaar zijn, zijn 24/26 mg (dosisniveau 1), 49/51 mg (dosisniveau 2) en 97/103 mg (dosisniveau 3), elk tweemaal daags via de mond ingenomen.

Doses kunnen worden aangepast op basis van de algehele veiligheid en verdraagbaarheid. Indien nodig worden dosisaanpassingen of eliminatie van gelijktijdige medicatie uitgevoerd om bijwerkingen te verlichten. Als de bijwerkingen niet worden verlicht of als het niet mogelijk is om gelijktijdig toegediende medicatie aan te passen, kan de studiebehandeling worden verlaagd met 1 dosisniveau of, bij de laagste dosis, tijdelijk worden stopgezet gedurende 1 tot 4 weken. De patiënt kan dan opnieuw worden beoordeeld en de onderzoeksbehandeling kan elke 1 tot 4 weken verder worden afgebouwd totdat de patiënt stabiel wordt geacht. Zodra de stabiliteit is bereikt, wordt de patiënt opnieuw uitgedaagd met optitratie naar de doeldosis. Als de patiënt de studiemedicatie stopzet, wordt de patiënt geadviseerd om terug te keren naar de kliniek voor een bezoek aan het einde van de studie. Patiënten worden gedurende vier maanden behandeld.

Controlegroep / Gebruikelijke zorg Patiënten met HCM krijgen doorgaans geen lichaamsbeweging en/of voedingstherapieën. De keuze voor een gebruikelijke zorgvergelijker (geen interventie) in deze pilotstudie is daarom een ​​afspiegeling van de situatie voor de overgrote meerderheid van de patiënten met HCM. In deze studie krijgen de interventie- en controlegroep de gebruikelijke medische behandeling voor HCM volgens de nationale en lokale richtlijnen. Patiënten in de controlegroep krijgen ook activiteitenlogboeken, wekelijkse telefonische follow-ups, stappentellers en zelfgerapporteerde dagboeken, maar er wordt hen gevraagd hun fysieke activiteit en voedingsgewoonten tijdens het onderzoek niet te veranderen.

Onderzoeksbezoeken In aanmerking komende patiënten zullen de klinische onderzoeksfaciliteiten van vijf deelnemende centra bezoeken voor in totaal 5 bezoeken, d.w.z. twee bij aanvang (bezoek 1 en bezoek 2), en twee na 4 maanden (bezoek 3 en bezoek 4) wanneer de beoordelingen tijdens Bezoeken 1 en 3 (zie hieronder) worden herhaald.

Patiënten krijgen nieuwe activiteitenlogboeken aan het einde van de protocolperiode van 4 maanden en deze logboeken worden 3 maanden later (7 maanden na aanvang van de studie) beoordeeld tijdens het vervolgbezoek (bezoek 5). vragenlijsten over de kwaliteit van leven invullen. Bovendien zal fysieke activiteit worden beoordeeld en zullen patiënten worden gevraagd om de cardiopulmonale inspanningstest te herhalen.

Er wordt contact opgenomen met patiënten via e-mail, telefoon of persoonlijk gesproken om het project te bespreken en ze worden door het informatieblad geleid om er zeker van te zijn dat ze de aard van het onderzoek begrijpen.

De volgende tests worden uitgevoerd bij aanvang en beëindiging van de studie:

1. Bloed, lichaamssamenstelling, elektrocardiografie, cardiale autonome functie, arteriële stijfheid.
2. Cardiopulmonale inspanningstesten in combinatie met echocardiografie.
3. Cardiale magnetische resonantiebeeldvorming bij patiënten zonder implanteerbare apparaten.
4. Vragenlijsten over kwaliteit van leven, angst en depressie en voedselfrequentie.

Financiering: Dit project heeft financiering ontvangen van het Horizon 2020 Research and Innovation Program van de Europese Unie onder Grant Agreement no. 777204.