Sacubitril/Valsartan vs. Lebensstil bei hypertropher Kardiomyopathie (SILICOFCM)

Hintergrund und Begründung der Studie:

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste erbliche Herzerkrankung und betrifft eine von 500 Personen. Die vorherrschende Ursache ist die Mutation von Genen, die Proteinkomponenten des Herzsarkomers kodieren. Die Mechanismen, die von einer Mutation des Sarkomer-Gens zur phänotypischen Expression von HCM führen, sind kaum verstanden, was die Suche nach einer Behandlung erschwert, die den pathophysiologischen Prozess stören kann.

Die klinische Diagnose der HCM basiert auf einer Hypertrophie des linken Ventrikels, die nicht durch extrinsische Faktoren wie erhöhte Nachlast erklärt werden kann. Der Krankheitsverlauf ist sehr variabel und reicht von einem asymptomatischen, gutartigen Verlauf mit normaler Lebenserwartung bis hin zu einer progressiven Erkrankung, die durch Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Schlaganfall, maligne Arrhythmie, Synkope oder plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist. Das Fortschreiten der Krankheit kann sich auf eine zunehmende linksventrikuläre Hypertrophie und Fibrose beziehen, was zu einer Verschlechterung der diastolischen (und gelegentlich systolischen) Funktion, einem erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck und einer Vergrößerung des linken Vorhofs führt. Für keine medizinische Behandlung konnte zuverlässig nachgewiesen werden, dass sie das Fortschreiten der Krankheit aufhält oder umkehrt. Klinische Studien zeigten eine begrenzte oder keine Wirkung von Angiotensinrezeptorblockern oder späten Natriumstrominhibitoren auf das Fortschreiten der Krankheit, die Herzstruktur und -funktion, die Belastungstoleranz und die Lebensqualität bei Patienten mit HCM. Dementsprechend konzentrieren sich die Behandlungsempfehlungen auf die Linderung von Symptomen, die Prävention thromboembolischer Ereignisse und die Implantation von prophylaktischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren bei Patienten mit hohem Risiko für einen plötzlichen Herztod.

Lebensstilmaßnahmen, einschließlich körperlicher Aktivität und Nahrungsergänzung mit Nitraten, sind sicher und können die Symptome und Anzeichen bei Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern. Übungstraining ist mit einer signifikanten Erhöhung der Belastungstoleranz verbunden, scheint jedoch eine begrenzte Wirkung auf Messungen der Herzmorphologie oder -funktion bei Patienten mit HCM zu haben. Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat (d.h. konzentrierter nitratreicher Rote-Bete-Saft) verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, Vasodilatation und Herzleistungsreserven, während arterielle Wellenreflexionen reduziert werden, die mit einer linksventrikulären diastolischen Dysfunktion und Remodellierung verbunden sind.

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) ist eine neuartige Behandlung, die nachweislich die Mortalität und Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion reduziert, während eine laufende Studie zur Bewertung ihrer Wirkung auf Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion läuft. Jüngste vorläufige Daten deuten darauf hin, dass ARNI die Bewegung der linken Ventrikelwand und die Belastungstoleranz verbessert, während die Marker für die Belastung der linken Ventrikelwand reduziert werden. Die Auswirkungen von ARNI auf Parameter der Herzfunktion und des Umbaus wurden bisher bei Herzinsuffizienz nicht beschrieben. Mehrere Studien sind im Gange, die darauf abzielen, mechanistische Einblicke in die Wirkung von ARNI bei Herzinsuffizienz zu liefern. Die Wirkung von ARNI wurde bei Patienten mit HCM nicht untersucht.

Obwohl sowohl Lebensstil- als auch ARNI-Interventionen potenziell positive Auswirkungen haben können, hat bisher keine Studie ihre Auswirkungen auf die Belastungstoleranz, die Herzremodellierung und die Lebensqualität bei Patienten mit HCM untersucht.

Zweck und Ziele:

Ziel des Projekts ist es, klinische und genetische Marker für den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Lebensstil und pharmakologische Interventionen bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie zu identifizieren. Insbesondere wird das Projekt untersuchen, ob i) Lebensstilinterventionen, die körperliche Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat umfassen, und ii) Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren die funktionelle Kapazität, die klinischen phänotypischen Eigenschaften und die Lebensqualität von Patienten mit HCM verbessern.

Studiendesign und Methoden:

Die Ermittler schlagen vor, mindestens 240 Patienten in fünf Zentren in einer offenen, dreiarmigen Studie zu untersuchen, die darauf ausgelegt ist, die Auswirkungen des Lebensstils (körperliche Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat) und der pharmakologischen Intervention (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril / Valsartan) zu bewerten. bei Patienten mit HCM, die derzeit an keiner Arzneimittelstudie oder einem regelmäßigen Trainingsprogramm teilnehmen (d. h. ≤ Übungsminuten, ≤ 1 Tag pro Woche in den letzten 3 Monaten). Allen Patienten wird ein Vorscreening-Fragebogen verabreicht, um die Eignung zu bestimmen, und sie werden im Verhältnis 2:1 in eine Interventions- oder eine Standard-(Kontroll-)Versorgungsgruppe randomisiert. Dies wird eine Zusammenarbeit mit Forschern aus Deutschland sein – Universitätsklinikum Regensburg (Dr. Lars Maier), Italien – Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Florence (Dr. Iacopo Olivotto), Serbien – Institut für Herz-Kreislauf-Erkrankungen der Vojvodina (Dr. Lazar Velicki), Serbien – Universität der Medizinischen Fakultät Belgrad (Drs. Arsen Ristic und Dejana Popovic) und des Vereinigten Königreichs – University of Newcastle (Drs. Djordje Jakovljevic und Guy MacGowan). Der Ermittler wird seine eigenen Genehmigungen der Ethikkommission/Institutionellen Überprüfungskommission einholen. Zielgröße sind mindestens 45 Patienten in jedem Zentrum.

Einstellungsverfahren:

Potentiell in Frage kommende Patienten werden durch die Kardiologiekliniken der teilnehmenden Zentren identifiziert. Die Patienten werden vom Mitglied des Studienforschungsteams identifiziert und kontaktiert. Auf Wunsch wird ein Informationsblatt zugesandt. Einverständniserklärungen werden vom Teilnehmer unterzeichnet und von einem Mitglied des Studienteams während des ersten Forschungsaufenthalts gegengezeichnet.

Eingriffe:

Die Dauer der Lebensstil- und pharmakologischen Interventionen beträgt vier Monate.

Lifestyle-Intervention:

Die Lebensstilintervention besteht aus zwei integrierten Komponenten, nämlich körperlicher Aktivität und Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat.

Die erste Komponente der Lebensstilintervention ist die körperliche Aktivitätskomponente, eine validierte Übungsintervention zu Hause, die darauf abzielt, das tägliche körperliche Aktivitätsniveau um mindestens 2000 Schritte/Tag gegenüber dem Ausgangswert zu steigern (z. Gehen für etwa 30 Minuten), an mindestens 5-7 Tagen pro Woche, da diese Erhöhung der täglichen körperlichen Aktivität mit einem um 10 % geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatienten verbunden war.

Um die Trainingsintensität zu kontrollieren, werden die Patienten angewiesen, eine standardisierte Borg-Skala (0–20) zu verwenden, um die wahrgenommene Anstrengung zu bewerten, mit dem Ziel, die Stufen zwischen 11 und 13 (leicht – leicht – etwas schwer) zu erreichen. Die Trainingsvorschrift wird im Zuge der Konditionierung individuell weiterentwickelt, wobei der Schwerpunkt auf dem Aktivitätsvolumen liegt, d. h. der Dauer vor der Intensität. Die Ziele werden von den Teilnehmern festgelegt, aber die Forscher werden potenzielle gesundheitliche Vorteile einer Steigerung der körperlichen Aktivität um 2000 Schritte pro Tag an mindestens fünf Tagen pro Woche (≥ 150 Minuten pro Woche) aufzeigen. Es wird kein Krafttraining oder Burst-Aktivität vorgeschrieben und alle Aktivitäten werden innerhalb der empfohlenen nationalen Richtlinien für Freizeitübungen liegen. Den Patienten wird geraten, während des Trainings ausreichend Flüssigkeit zu sich zu nehmen und auf Warnzeichen und Symptome zu achten, die sie veranlassen sollten, das Training einzustellen und das Forschungsteam zu kontaktieren. Alle Patienten werden mit Schrittzählern ausgestattet und gebeten, ein Tagebuch über die tägliche körperliche Aktivität zu führen, das wöchentlich (Telefonanruf) mit dem Mitglied des Forschungsteams überprüft und besprochen wird. Alle Studienpatienten führen ein Übungsprotokoll und erhalten Schrittzähler.

Der zweite Baustein der Lebensstilintervention ist eine Nahrungsergänzung mit anorganischem Nitrat. Eine Einzeldosis anorganisches Nitrat in Form von konzentriertem nitratreichem Rote-Bete-Saft (NO3-, BEET IT Sport, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) mit 6 mmol NO3- in einer 70-ml-Flasche. Es werden Anweisungen zur Selbstverabreichung der Ernährungsintervention gegeben und die Patienten werden gebeten, 4 Monate lang jeden Morgen Rote-Beete-Saft zum Frühstück zu sich zu nehmen.

Der EPIC Food Frequency Questionnaire (FFQ) wird zu Studienbeginn verabreicht und die FETA-Software wird verwendet, um Ernährungsinformationen (Energie und Nährstoffe) zu extrahieren. Die Einhaltung der Intervention wird durch das Ausfüllen von Aktivitätsprotokollen, wöchentlichen telefonischen Nachuntersuchungen, Schrittzählern und selbstberichteten Tagebüchern verfolgt.

Pharmakologische Intervention (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril / Valsartan):

Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung zum Screening-Besuch eingeladen. Patienten, die zuvor einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker erhalten haben, benötigen eine 36-stündige Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan, um das Risiko eines Angioödems zu verringern.

Die Behandlungsdauer beginnt an Tag 1 mit der Anfangsdosis von Sacubitril/Valsartan, gefolgt von einer Auftitration alle 2 bis 4 Wochen gemäß den Verschreibungsinformationen auf die Zieldosis von 97/103 mg zweimal täglich. Die 3 während der Studie verfügbaren Dosen von Sacubitril/Valsartan sind 24/26 mg (Dosisstufe 1), 49/51 mg (Dosisstufe 2) und 97/103 mg (Dosisstufe 3), die jeweils zweimal täglich oral eingenommen werden.

Die Dosen können basierend auf der allgemeinen Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden. Falls erforderlich, werden Dosisanpassungen oder die Eliminierung von Begleitmedikationen vorgenommen, um Nebenwirkungen zu lindern. Wenn Nebenwirkungen nicht gelindert werden oder es nicht möglich ist, Begleitmedikationen anzupassen, kann das Studienmedikament um 1 Dosisstufe heruntertitriert oder, bei der niedrigsten Dosis, vorübergehend für 1 bis 4 Wochen abgesetzt werden. Der Patient kann dann erneut beurteilt und das Studienmedikament alle 1 bis 4 Wochen weiter heruntertitriert werden, bis der Patient als stabil erachtet wird. Sobald die Stabilität erreicht ist, wird der Patient erneut mit einer Auftitration auf die Zieldosis herausgefordert. Wenn der Patient die Studienmedikation absetzt, wird dem Patienten geraten, für einen Besuch am Ende der Studie in die Klinik zurückzukehren. Die Patienten werden vier Monate lang behandelt.

Kontrollgruppe / Übliche Versorgung Patienten mit HCM erhalten typischerweise keine Bewegungs- und/oder Ernährungstherapien. Die Wahl eines Vergleichstherapeuten für die übliche Versorgung (keine Intervention) in dieser Pilotstudie spiegelt daher die Situation der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit HCM wider. In dieser Studie erhalten die Interventions- und Kontrollgruppe die übliche medizinische Behandlung für HCM gemäß den nationalen und lokalen Richtlinien. Patienten in der Kontrollgruppe werden auch mit Aktivitätsprotokollen, wöchentlichen telefonischen Nachuntersuchungen, Schrittzählern und selbstberichteten Tagebüchern ausgestattet, aber sie werden gebeten, ihre körperliche Aktivität und ihre Ernährungsgewohnheiten während der Studie nicht zu ändern.

Forschungsbesuche Berechtigte Patienten besuchen die klinischen Forschungseinrichtungen von fünf teilnehmenden Zentren für insgesamt 5 Besuche, d. h. zwei zu Studienbeginn (Besuch 1 und Besuch 2) und zwei nach 4 Monaten (Besuch 3 und Besuch 4), wenn die Bewertungen während durchgeführt werden Die Besuche 1 und 3 (siehe unten) werden wiederholt.

Die Patienten erhalten am Ende des 4-monatigen Protokollzeitraums neue Aktivitätsprotokolle, und diese Protokolle werden 3 Monate später (7 Monate nach Beginn der Studie) während des Nachsorgebesuchs (Besuch 5) überprüft. Während dieses Besuchs werden die Patienten dazu aufgefordert vollständige Fragebögen zur Lebensqualität. Zusätzlich wird die körperliche Aktivität überprüft und die Patienten werden gebeten, den kardiopulmonalen Belastungstest zu wiederholen.

Die Patienten werden per E-Mail, Telefon oder persönlich kontaktiert, um das Projekt zu besprechen, und werden durch das Informationsblatt geführt, um sicherzustellen, dass sie die Art der Studie verstehen.

Die folgenden Tests werden zu Studienbeginn und -ende durchgeführt:

1. Blut, Körperzusammensetzung, Elektrokardiographie, kardiale autonome Funktion, arterielle Steifheit.
2. Herz-Lungen-Ergometrie in Kombination mit Echokardiographie.
3. Magnetresonanztomographie des Herzens bei Patienten ohne implantierbare Geräte.
4. Fragebögen zu Lebensqualität, Angst und Depression und Nahrungshäufigkeit.

Finanzierung: Dieses Projekt wurde vom Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union unter der Finanzhilfevereinbarung Nr. 777204.