Role kyseliny obeticholové u pacientů s NAFLD se zvýšeným ALT (NAFLD)

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je celosvětově stále častější příčinou chronického onemocnění jater a je spojeno se zvýšenou mortalitou související s játry a hepatocelulárním karcinomem, a to i bez cirhózy. Prevalence NAFLD se neustále zvyšuje a v současné době je 20%-30% v západních zemích a 5%-18% v Asii. U 15–20 % postižených jedinců progreduje do cirhózy a je na vzestupu indikací k transplantaci jater. NAFLD je nejčastější příčinou zvýšených jaterních enzymů. Úpravy životního stylu, včetně stravy a cvičení, jsou nezbytné pro dosažení úbytku hmotnosti a snížení inzulínové rezistence a jaterní steatózy a zánětu u pacientů s NAFLD. Ale jsou suboptimální při dlouhodobé adherenci u pacientů s NAFLD. Na druhou stranu současná farmakologická léčba NAFLD má omezenou účinnost a nepříznivý bezpečnostní profil. V tomto kontextu může u těchto pacientů představovat užitečnou možnost kyselina obeticholová, selektivní agonista farnesoidních X receptorů. Preklinické studie naznačují, že kyselina obeticholová zlepšuje jaterní steatózu, zánět a fibrózu. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in non-alkoholická léčba steatohepatitidy (FLINT) také prokázala zlepšení histologie jater u pacientů s NAFLD, kteří dostávali kyselinu obeticholovou. Je tedy potřeba vyvinout účinnější a bezpečnější prostředky pro toto běžné a život ohrožující onemocnění.

Farnesoidní X receptor (FXR) je členem superrodiny jaderných receptorů exprimovaných v játrech, ledvinách, střevech a nadledvinách. Kromě regulace syntézy žlučových kyselin (BA) několik linií důkazů naznačuje, že FXR hraje roli v patofyziologii NAFLD/NASH. Obeticholová kyselina je synteticky modifikovaná žlučová kyselina, která je silným agonistou nukleárního receptoru farnesoid X (FXR), nukleárního receptoru s významnými účinky na syntézu a transport žlučových kyselin, stejně jako na metabolismus lipidů a homeostázu glukózy. Ukázalo se, že kyselina obeticholová zlepšuje sérové ​​enzymy u několika onemocnění, včetně nealkoholického ztučnění jater a primární biliární cirhózy. Ve studii FLINT vedla léčba kyselinou obeticholovou (25 mg/den po dobu 72 týdnů) k vysoce statisticky významnému zlepšení skóre aktivity NAFLD o nejméně dva body, bez zhoršení fibrózy. 45 % (50 ze 110) léčené skupiny mělo toto zlepšení ve srovnání s 21 % (23 ze 109) kontrol léčených placebem.

Cílem studie bude posoudit účinnost kyseliny obetichové na zlepšení hodnot NAFLD a ALT u pacientů se ztukovatěním jater.

Studie bude provedena na oddělení hepatologie, Sir Salimullah Medical College a Mitford Hospital. Půjde o randomizovanou otevřenou klinickou kontrolní studii. Studie bude zpočátku zaměřena na pacienty s diagnózou nealkoholového ztučnění jater (NAFLD). Do studie budou primárně vybráni pacienti, kteří budou diagnostikováni jako případ NAFLD ultrazvukem se zvýšenou alaninaminotransferázou (ALT) (>40 U/L). Celková velikost vzorku bude 70, které budou pro účely studie rozděleny do dvou skupin (Skupina-A a Skupina-B). Pacienti budou informováni o podrobnostech studie. Po získání podrobných informací budou ti, kteří dají informovaný písemný souhlas, nakonec zařazeni do studie. Série základních vyšetření včetně CBC s ESR, krevního cukru nalačno (FBS), 2 hodiny po 75 g glukózy, alaninaminotransferázy (ALT), aspartát-aminotransferázy (AST), gama-glutamyltranspeptidázy (GGT), bilirubinu (B), PT s INR, sérovým albuminem, celkovým cholesterolem (TC) a triglyceridy (TG), LDL-C, HDL-C, testem funkce štítné žlázy se stanoví na čerstvém séru pomocí autoanalyzátoru. Fibroscan s CAP stejně jako ALT bude proveden k posouzení výchozího stavu pacientů v době zařazení do studie. Pacienti skupiny A budou léčeni jak úpravou životního stylu, tak kyselinou obeticholovou a pacienti skupiny B pouze úpravou životního stylu. Pacientům skupiny 1 budeme podávat 10 mg kyseliny obetichové dvakrát denně. Všem pacientům v obou skupinách bude doporučena úprava životního stylu včetně mírného cvičení, což je 30 minut rychlé chůze denně s dietním doporučením vyvarovat se tučných jídel a diety s nadměrným množstvím cukru a příjmu alespoň 3 zeleniny denně. Pacienti budou sledováni po dobu 3 měsíců. Pacienti přijdou na kontrolu po 1 měsíci a nakonec po 3 měsících. Každá návštěva se uskuteční od 10:00 do 14:00. & sestává z klinického vyšetření, stanovení krevního tlaku (BP) a indexu tělesné hmotnosti (BMI) a dotazníku. BMI se vypočítá pomocí vzorce: [hmotnost (kg)]/ [čtverec výšky (metry)]. Sérum bude odebráno na CBC s ESR, FBS, 2 hodiny po 75 g glukózy, ALT, AST, PT s INR, sérový albumin, GGT, TC, TG, HDL, LDL při první a poslední návštěvě. Při každé návštěvě bude také zadán dotazník o konzumaci alkoholu a dodržování studie bude přísně sledováno. Po 3 měsících léčby bude u obou skupin porovnáno zlepšení NAFLD a jaterního enzymu zlepšením fibroscanu s hodnotou CAP a také zlepšení hodnoty ALT se základními hodnotami ALT a fibroscanu s hodnotami CAP.

Všechna data budou prezentována jako průměr ± SD a analyzována pomocí SPSS (verze 23). Kvalitativní data budou analyzována Chí-kvadrát testem a kvantitativní data budou analyzována studentovým t-testem. Za statisticky významný výsledek bude považován, když hodnota P < 0,05.