Ruolo dell'acido obeticolico nei pazienti affetti da NAFLD con ALT elevata (NAFLD)

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una causa sempre più comune di malattia epatica cronica in tutto il mondo ed è associata ad un aumento della mortalità correlata al fegato e al carcinoma epatocellulare, anche in assenza di cirrosi. La prevalenza della NAFLD è in costante aumento ed è attualmente del 20-30% nei paesi occidentali e del 5-18% in Asia. Progredisce verso la cirrosi nel 15-20% degli individui affetti ed è un'indicazione crescente per il trapianto di fegato. La NAFLD è la causa più comune di enzimi epatici elevati. Le modifiche dello stile di vita, tra cui dieta ed esercizio fisico, sono indispensabili per ottenere la perdita di peso e ridurre la resistenza all'insulina e la steatosi epatica e l'infiammazione nei pazienti con NAFLD. Ma non sono ottimali per l'aderenza a lungo termine nei pazienti con NAFLD. D'altra parte, l'attuale trattamento farmacologico della NAFLD ha un'efficacia limitata e un profilo di sicurezza sfavorevole. In questo contesto, l'acido obeticolico, un agonista selettivo dei recettori farnesoidi X, potrebbe rappresentare un'utile opzione in questi pazienti. Studi preclinici suggeriscono che l'acido obeticolico migliora la steatosi epatica, l'infiammazione e la fibrosi. Uno studio randomizzato, controllato con placebo, del legante del recettore Farnesoid X Obeticholic Acid in non-alcoholic steatohepatitis Treatment (FLINT) ha anche mostrato miglioramenti nell'istologia epatica nei pazienti con NAFLD che hanno ricevuto acido obeticolico. Quindi, è necessario sviluppare agenti più efficaci e sicuri per questa malattia comune e pericolosa per la vita.

Il recettore Farnesoid X (FXR) è un membro della super famiglia dei recettori nucleari espressi nel fegato, nei reni, nell'intestino e nelle ghiandole surrenali. Oltre alla regolazione della sintesi degli acidi biliari (BA), diverse linee di evidenza hanno suggerito che FXR svolge un ruolo nella fisiopatologia della NAFLD/NASH. L'acido obeticolico è un acido biliare sinteticamente modificato che è un potente agonista del recettore nucleare del farnesoide X (FXR), un recettore nucleare con importanti effetti sulla sintesi e sul trasporto degli acidi biliari, nonché sul metabolismo dei lipidi e sull'omeostasi del glucosio. L'acido obeticolico ha dimostrato di migliorare gli enzimi sierici in diverse malattie tra cui la steatosi epatica non alcolica e la cirrosi biliare primaria. Nello studio FLINT il trattamento con acido obeticolico (25 mg/giorno per 72 settimane) ha determinato un miglioramento altamente statisticamente significativo del punteggio di attività NAFLD di almeno due punti, senza peggioramento della fibrosi. Il 45% (50 su 110) del gruppo trattato ha avuto questo miglioramento rispetto al 21% (23 su 109) dei controlli trattati con placebo.

L'obiettivo dello studio sarà valutare l'efficacia dell'acido obeticolico sul miglioramento dei valori di NAFLD e ALT in pazienti con steatosi epatica.

Lo studio sarà condotto nel dipartimento di epatologia, Sir Salimullah Medical College e Mitford Hospital. Sarà uno studio clinico di controllo clinico in aperto randomizzato. I pazienti con diagnosi di steatosi epatica non alcolica (NAFLD) saranno inizialmente presi di mira per lo studio. I pazienti a cui verrà diagnosticato un caso di NAFLD mediante ultrasuoni con aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (> 40 U / L) saranno selezionati principalmente per lo studio. La dimensione totale del campione sarà di 70 persone che saranno divise in due gruppi (Gruppo A e Gruppo B) ai fini dello studio. I pazienti saranno informati sui dettagli dello studio. Dopo aver ottenuto le informazioni di dettaglio, coloro che daranno il consenso informato scritto saranno finalmente inclusi nello studio. Una serie di indagini basali tra cui emocromo con VES, glicemia a digiuno (FBS), 2 ore dopo 75 g di glucosio, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato-aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transpeptidasi (GGT), bilirubina (B), PT con INR, albumina sierica, colesterolo totale (TC) e trigliceridi (TG), LDL-C, HDL-C, Test di funzionalità tiroidea saranno determinati su siero fresco utilizzando un autoanalizzatore. Fibroscan con CAP e ALT verrà eseguito per valutare lo stato basale dei pazienti al momento dell'arruolamento nello studio. I pazienti del gruppo A saranno trattati sia con la modifica dello stile di vita che con l'acido obeticolico e i pazienti del gruppo B solo con la modifica dello stile di vita. Somministreremo 10 mg di acido obeticolico due volte al giorno ai pazienti del gruppo 1. A tutti i pazienti di entrambi i gruppi verrà consigliato di modificare lo stile di vita, compreso un esercizio moderato di 30 minuti di camminata veloce al giorno, con consigli dietetici per evitare cibi grassi e una dieta contenente zucchero eccessivo e l'assunzione di almeno 3 verdure al giorno. I pazienti saranno seguiti per 3 mesi. I pazienti verranno per il follow-up dopo 1 mese e infine dopo 3 mesi. Ogni visita si svolgerà dalle 10:00 alle 14:00. e consistono in un esame clinico, determinazioni della pressione sanguigna (BP) e dell'indice di massa corporea (BMI) e un questionario. Il BMI sarà calcolato utilizzando la formula: [peso (kg)]/[quadrato di altezza (metri)]. Il siero verrà raccolto per CBC con ESR, FBS, 2 ore dopo 75 g di glucosio, ALT, AST, PT con INR, albumina sierica, GGT, TC, TG, HDL, LDL nella prima e nell'ultima visita. In ogni visita verrà inoltre somministrato un questionario sul consumo di alcol e la conformità allo studio sarà strettamente monitorata. Dopo 3 mesi di trattamento, i due gruppi saranno confrontati sul miglioramento della NAFLD e degli enzimi epatici mediante il miglioramento del fibroscan con il valore CAP, nonché il miglioramento del valore ALT con l'ALT basale e il fibroscan con i valori CAP.

Tutti i dati saranno presentati come media ± SD e analizzati da SPSS (versione 23). I dati qualitativi saranno analizzati dal test Chi-quadro ei dati quantitativi saranno analizzati dal test t di Student. Un risultato statisticamente significativo sarà considerato quando il valore P <0,05.