Rolle von Obeticholsäure bei NAFLD-Patienten mit erhöhtem ALT (NAFLD)

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist weltweit eine zunehmend häufige Ursache für chronische Lebererkrankungen und wird mit erhöhter leberbedingter Mortalität und hepatozellulärem Karzinom in Verbindung gebracht, selbst wenn keine Zirrhose vorliegt. Die Prävalenz von NAFLD nimmt stetig zu und beträgt derzeit 20–30 % in den westlichen Ländern und 5–18 % in Asien. Bei 15-20 % der Betroffenen entwickelt sie sich zu einer Zirrhose und ist eine zunehmende Indikation für eine Lebertransplantation. NAFLD ist die häufigste Ursache für erhöhte Leberenzyme. Änderungen des Lebensstils, einschließlich Ernährung und Bewegung, sind unerlässlich, um bei Patienten mit NAFLD eine Gewichtsabnahme zu erreichen und die Insulinresistenz sowie hepatische Steatose und Entzündungen zu reduzieren. Sind aber durch langfristige Adhärenz bei Patienten mit NAFLD suboptimal. Andererseits hat die derzeitige pharmakologische Behandlung von NAFLD eine begrenzte Wirksamkeit und ein ungünstiges Sicherheitsprofil. In diesem Zusammenhang könnte Obeticholsäure, ein selektiver Agonist der Farnesoid-X-Rezeptoren, bei diesen Patienten eine sinnvolle Option darstellen. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Obeticholsäure hepatische Steatose, Entzündungen und Fibrose verbessert. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte FLINT-Studie (Farnesoid X Receptor Ligand Obeticholic Acid in non-olic steatohepatitis treatment) zeigte ebenfalls Verbesserungen der Leberhistologie bei Patienten mit NAFLD, die Obeticholsäure erhielten. Daher müssen wirksamere und sicherere Wirkstoffe für diese häufige und lebensbedrohliche Krankheit entwickelt werden.

Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist ein Mitglied der Superfamilie der Kernrezeptoren, die in Leber, Niere, Darm und Nebennieren exprimiert wird. Zusätzlich zur Regulierung der Gallensäure(BA)-Synthese deuten mehrere Beweislinien darauf hin, dass FXR eine Rolle in der Pathophysiologie von NAFLD/NASH spielt. Obeticholsäure ist eine synthetisch modifizierte Gallensäure, die ein starker Agonist des Farnesoid-X-Kernrezeptors (FXR) ist, eines Kernrezeptors mit großen Auswirkungen auf die Gallensäuresynthese und den Transport sowie den Lipidstoffwechsel und die Glukosehomöostase. Es wurde gezeigt, dass Obeticholsäure die Serumenzyme bei mehreren Krankheiten verbessert, einschließlich nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und primärer biliärer Zirrhose. In der FLINT-Studie führte die Behandlung mit Obeticholsäure (25 mg/Tag über 72 Wochen) zu einer statistisch hochsignifikanten Verbesserung des NAFLD-Aktivitäts-Scores um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose. 45 % (50 von 110) der behandelten Gruppe zeigten diese Verbesserung im Vergleich zu 21 % (23 von 109) der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe.

Das Ziel der Studie wird es sein, die Wirksamkeit von Obeticholsäure auf die Verbesserung der NAFLD- und ALT-Werte bei Patienten mit Fettlebererkrankung zu bewerten.

Die Studie wird in der Abteilung für Hepatologie des Sir Salimullah Medical College und des Mitford Hospital durchgeführt. Es handelt sich um eine randomisierte offene klinische Kontrollstudie. Patienten, bei denen eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) diagnostiziert wurde, werden zunächst für die Studie ausgewählt. Patienten, die per Ultraschall als NAFLD-Fall mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) (>40 U/L) diagnostiziert werden, werden primär für die Studie ausgewählt. Die Gesamtstichprobengröße beträgt 70, die zu Studienzwecken in zwei Gruppen (Gruppe-A und Gruppe-B) aufgeteilt werden. Die Patienten werden über die Einzelheiten der Studie informiert. Nach Erhalt der Detailinformationen werden diejenigen, die eine informierte schriftliche Einwilligung geben, endgültig in die Studie aufgenommen. Eine Reihe von Ausgangsuntersuchungen einschließlich CBC mit BSG, Nüchternblutzucker (FBS), 2 Stunden nach 75 g Glucose, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), Bilirubin (B), PT mit INR, Serumalbumin, Gesamtcholesterin (TC) und Triglyceriden (TG), LDL-C, HDL-C, Schilddrüsenfunktionstest werden mit einem Autoanalysegerät aus frischem Serum bestimmt. Fibroscan mit CAP sowie ALT werden durchgeführt, um den Ausgangszustand der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie zu beurteilen. Patienten der Gruppe A werden sowohl durch Lebensstilmodifikation als auch durch Obeticholsäure und Patienten der Gruppe B nur durch Lebensstilmodifikation behandelt. Wir werden den Patienten der Gruppe 1 zweimal täglich 10 mg Obeticholsäure verabreichen. Allen Patienten in beiden Gruppen wird eine Änderung des Lebensstils empfohlen, einschließlich moderater Bewegung, die 30 Minuten zügiges Gehen pro Tag mit Ernährungsratschlägen zur Vermeidung von fetthaltigen Lebensmitteln und übermäßig zuckerhaltiger Ernährung und der Einnahme von mindestens 3 Gemüsesorten pro Tag umfasst. Die Patienten werden 3 Monate lang beobachtet. Die Patienten kommen nach 1 Monat und schließlich nach 3 Monaten zur Nachsorge. Jeder Besuch findet zwischen 10.00 und 14.00 Uhr statt. & bestehen aus einer klinischen Untersuchung, Blutdruck- (BP) und Body-Mass-Index- (BMI) Bestimmungen und einem Fragebogen. Der BMI wird nach folgender Formel berechnet: [Gewicht (kg)]/[Größe zum Quadrat (Meter)]. Serum wird für CBC mit ESR, FBS, 2 Stunden nach 75 g Glukose, ALT, AST, PT mit INR, Serumalbumin, GGT, TC, TG, HDL, LDL beim ersten und letzten Besuch gesammelt. Bei jedem Besuch wird auch ein Fragebogen zum Alkoholkonsum durchgeführt, und die Einhaltung der Studie wird streng überwacht. Nach 3-monatiger Behandlung werden die beiden Gruppen hinsichtlich der Verbesserung von NAFLD und Leberenzymen durch die Verbesserung des Fibroscan mit CAP-Wert sowie der Verbesserung des ALT-Werts mit den Ausgangs-ALT- und Fibroscan mit CAP-Werten verglichen.

Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt und von SPSS (Version 23) analysiert. Qualitative Daten werden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert und quantitative Daten werden mit dem t-Test des Schülers analysiert. Ein statistisch signifikantes Ergebnis wird betrachtet, wenn der P-Wert < 0,05 ist.