Zapojení dipeptidyl peptidázy-4 a sodno-glukózového kotransportéru-2 v extrapankreatické sekreci glukagonu (Px-Meal)
Glukagon je peptidový hormon s 29 aminokyselinami, který má zásadní význam pro homeostázu glukózy. Doposud se věřilo, že glukagon je vylučován pouze ze slinivky břišní, ale nedávné studie ukazují, že glukagon je vylučován také z extrapankreatického původu – s největší pravděpodobností z enteroendokrinních buněk ve střevním epitelu (Baekdal et al., nepublikovaná data). To zásadně změnilo chápání fyziologie glukagonu a poskytuje nové možnosti pro výzkum několika metabolických poruch, u nichž hyperglukagonemie představuje společnou a důležitou patofyziologickou charakteristiku (včetně diabetu 2. typu). Pro vymezení fyziologické úlohy glukagonu pocházejícího ze střeva a jeho potenciálních patofyziologických důsledků, a tím uvolnění cesty pro nové léčebné modality zaměřené na střevní glukagon, je důležité pochopit, jak je regulována sekrece glukagonu ze střeva. Na rozdíl od regulace sekrece pankreatického glukagonu je o regulaci glukagonu pocházejícího ze střeva známo velmi málo.
Inhibice enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), který za normálních okolností degraduje, a tím inaktivuje dva střevní inkretinové hormony, glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) a glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1). Bylo prokázáno, že snižuje sekreci pankreatického glukagonu. To je s největší pravděpodobností způsobeno zvýšenými hladinami neporušeného, aktivního GLP-1, o kterém je známo, že potlačuje sekreci pankreatického glukagonu. Kromě toho se zdá, že sodno-glukózový transportér 2 (SGLT-2) se podílí na sekreci glukagonu slinivky břišní, protože bylo prokázáno, že inhibitory SGLT-2 zvyšují sekreci pankreatické sekrece glukagonu.
Tento projekt bude využívat další výzkumy pacientů s totálně pankreatektomií k vymezení regulace sekrece glukagonu odvozeného ze střeva se zaměřením na dobře známé modulátory sekrece pankreatického glukagonu, enzym DPP-4 a sodno-glukózový kotransportér SGLT-2 , resp.
Studie je navržena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie. 10 zdravých osob a 10 totálně pankreatektomizovaných pacientů bude podrobeno 3 experimentálním dnům. Všichni účastníci podstoupí screeningovou návštěvu a tři experimentální dny (den A (test jídla během inhibice DPP-4), B (test jídla během inhibice SGLT-2) a C (test jídla s placebem)). Po testu tekutého jídla bude následovat období hladovění a zakončeno jídlem ad libitum.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Capital Region
-
Hellerup, Capital Region, Dánsko, 2900
- Center for Clinical Metabolic Research
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pacienti po pankreatektomii
- Kavkazský starší 30 let, který podstoupil totální pankreatektomii
- Hemoglobin v krvi >7,0 mmol/l u mužů a >6,5 mmol/l u žen
- Informovaný souhlas
Nediabetické kontrolní subjekty
- Normální hladina glukózy v plazmě nalačno a normální HbA1c (podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO))
- Normální krevní hemoglobin
- Kavkazan starší 30 let
- Informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
Pacienti po pankreatektomii
- Pancreatektomie během posledních 3 měsíců
- Probíhající chemoterapie nebo chemoterapie během posledních 3 měsíců
- Léčba agonisty receptoru GLP-1, inhibitory DPP-4 nebo inhibitory SGLT-2 během posledních 3 měsíců
- eGFR<60 ml/min/1,73 m2 a/nebo albuminurie
- Známé onemocnění jater (kromě prosté steatózy) a/nebo sérová alaninaminotransferáza (ALAT) a/nebo sérová aspartátaminotransferáza (ASAT) >3 × horní normální hranice)
- Těhotenství a/nebo kojení
- Věk nad 85 let
- Nekontrolovaná hypertenze a/nebo významné kardiovaskulární onemocnění
- Jakákoli podmínka, o které se zkoušející domnívá, že by narušovala účast na hodnocení
Nediabetické kontrolní subjekty
- Diabetes nebo prediabetes (podle kritérií WHO)
- Příbuzní prvního stupně s diabetem
- eGFR<60 ml/min/1,73 m2 a/nebo albuminurie
- Známé onemocnění jater (kromě prosté steatózy) a/nebo sérová ALT a/nebo sérová AST >3 × horní normální hranice)
- Těhotenství a/nebo kojení
- Věk nad 85 let
- Nekontrolovaná hypertenze a/nebo významné kardiovaskulární onemocnění
- Jakákoli podmínka, o které se zkoušející domnívá, že by narušovala účast na hodnocení
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Pancreatektomie + placebo
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. Před jídlem (1 h a 12 h) bude perorálně podána 1+1 tableta placeba. |
2 tablety s placebem. Standardizované tekuté jídlo Standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glukózy), řepka olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. |
|
Aktivní komparátor: Pankreatektomie + inhibitor DPP-4
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. Před jídlem (1 h a 12 h) se podá perorálně 1+1 tableta inhibitoru DPP4. |
2 tablety sitagliptinu 100 mg. Standardizované tekuté jídlo Standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glukózy), řepka olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. |
|
Aktivní komparátor: Pankreatektomie + inhibitor SGLT-2
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. Před jídlem (1 h a 12 h) bude perorálně podána 1+1 tableta SGLT-2. |
2 tablety empagliflozinu 25 mg.
|
|
Komparátor placeba: Zdravé + placebo
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu.
|
2 tablety s placebem. Standardizované tekuté jídlo Standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glukózy), řepka olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. |
|
Aktivní komparátor: Zdravý + inhibitor DPP-4
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu.
|
2 tablety sitagliptinu 100 mg. Standardizované tekuté jídlo Standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glukózy), řepka olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu. |
|
Aktivní komparátor: Zdravý + inhibitor SGLT-2
Během experimentálního dne účastník přijme standardizované tekuté jídlo (200 ml) obsahující: 1 650 KJ, (394 kcal), sacharidy 50 %, bílkoviny 15 %, tuk 35 % složený z glukózy (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glukóza), řepkový olej (14,1 g), syrovátkový protein (15,2 g) a 1,5 g paracetamolu.
|
2 tablety empagliflozinu 25 mg.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
odchylky glukagonu měřené jako přírůstková plocha pod křivkou (iAUC)
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Exkurze PPG měřené jako přírůstková plocha pod křivkou (iAUC)
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
|
endogenní produkce glukózy
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
Použití intravenózních a perorálních indikátorů
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
GLP-1, gastrin, cholecystokinin, GIP, oxyntomodulin
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
exkurze měřené jako přírůstková plocha pod křivkou (iAUC)
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
Rozdíly ve vyprazdňování žaludku, měření s-paracetamolu
Časové okno: -120-180 minut
|
měření doby do vrcholu a přírůstkové plochy pod křivkou (iAUC)
|
-120-180 minut
|
|
sytost, chuť k jídlu, žízeň,
Časové okno: -30, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
posuzováno pomocí vizuální analogové stupnice (VAS)
|
-30, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
Výdej energie v klidu (REE)
Časové okno: -90, 150 a 150 minut
|
měřeno nepřímou kalorimetrií
|
-90, 150 a 150 minut
|
|
p-glukóza mmol/l
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
|
s-peptid pmol/l
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
|
s-inzulín
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
|
Puls a krevní tlak
Časové okno: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
bude měřen každých 30 min
|
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 a 180 minut
|
|
příjem potravy
Časové okno: 180 a 210 minut
|
jídlo ad libitum bude zváženo před po požití.
|
180 a 210 minut
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Hypoglykemická činidla
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Hormony
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inhibitory proteázy
- Inkretiny
- Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitory
- Inhibitory dipeptidyl-peptidázy IV
- Empagliflozin
- Sitagliptin fosfát
Další identifikační čísla studie
- H-19000992
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .