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Implication de la dipeptidyl peptidase-4 et du co-transporteur sodium-glucose-2 dans la sécrétion extrapancréatique de glucagon (Px-Meal)

2 septembre 2019 mis à jour par: Filip Krag Knop, University Hospital, Gentofte, Copenhagen

Le glucagon est une hormone peptidique de 29 acides aminés d'importance essentielle pour l'homéostasie du glucose. Jusqu'à présent, on pensait que le glucagon était uniquement sécrété par le pancréas, mais des études récentes montrent que le glucagon est également sécrété par une origine extra-pancréatique - très probablement à partir de cellules entéroendocrines de l'épithélium intestinal (Baekdal et al., données non publiées). Cela a fondamentalement changé la compréhension de la physiologie du glucagon et offre de nouvelles voies pour l'étude de plusieurs troubles métaboliques dans lesquels l'hyperglucagonémie représente une caractéristique physiopathologique commune et importante (y compris le diabète de type 2). Pour délimiter le rôle physiologique du glucagon dérivé de l'intestin et ses implications physiopathologiques potentielles, et ainsi ouvrir la voie à de nouvelles modalités de traitement ciblant le glucagon intestinal, il est important de comprendre comment la sécrétion de glucagon par l'intestin est régulée. Contrairement à la régulation de la sécrétion pancréatique de glucagon, on sait très peu de choses sur la régulation du glucagon dérivé de l'intestin.

L'inhibition de l'enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) qui, dans des circonstances normales, se dégrade et inactive ainsi les deux hormones incrétines dérivées de l'intestin, le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le peptide 1 de type glucagon (GLP-1), a Il a été démontré qu'il diminue la sécrétion pancréatique de glucagon. Ceci est très probablement provoqué par des niveaux accrus de GLP-1 actif intact, qui est connu pour supprimer la sécrétion pancréatique de glucagon. De plus, le transporteur sodium-glucose 2 (SGLT-2) semble être impliqué dans la sécrétion pancréatique de glucagon car il a été démontré que les inhibiteurs de SGLT-2 augmentent la sécrétion de glucagon pancréatique.

Le présent projet utilisera d'autres investigations sur des patients totalement pancréatectomisés pour délimiter la régulation de la sécrétion de glucagon dérivé de l'intestin en mettant l'accent sur les modulateurs bien connus de la sécrétion pancréatique de glucagon, l'enzyme DPP-4 et le co-transporteur sodium-glucose SGLT-2 , respectivement.

L'étude est conçue comme une étude randomisée, en double aveugle et croisée. 10 personnes saines et 10 patients totalement pancréatectomie seront soumis à 3 jours d'expérimentation. Tous les participants subiront une visite de dépistage et trois jours expérimentaux (jour A (test de repas pendant l'inhibition de DPP-4), B (test de repas pendant l'inhibition de SGLT-2) et C (test de repas avec placebo)). Un test de repas liquide sera suivi d'une période de jeûne et terminé par un repas ad libitum.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
    • Capital Region
      • Hellerup, Capital Region, Danemark, 2900
        • Center for Clinical Metabolic Research

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans à 83 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Patients pancréatectomisés

  • Caucasien de plus de 30 ans ayant subi une pancréatectomie totale
  • Hémoglobine sanguine > 7,0 mmol/l pour les hommes et > 6,5 mmol/l pour les femmes
  • Consentement éclairé

Sujets témoins non diabétiques

  • Glycémie à jeun normale et HbA1c normale (selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS))
  • Hémoglobine sanguine normale
  • Caucasien de plus de 30 ans
  • Consentement éclairé

Critère d'exclusion:

Patients pancréatectomisés

  • Pancréatectomie au cours des 3 derniers mois
  • Chimiothérapie en cours ou chimiothérapie au cours des 3 derniers mois
  • Traitement avec des agonistes des récepteurs du GLP-1, des inhibiteurs de la DPP-4 ou des inhibiteurs du SGLT-2 au cours des 3 derniers mois
  • eGFR<60 ml/min/1,73m2 et/ou albuminurie
  • Maladie hépatique connue (à l'exclusion de la stéatose simple) et/ou alanine aminotransférase sérique (ALAT) et/ou aspartate aminotransférase sérique (ASAT) > 3 × limite supérieure de la normale)
  • Grossesse et/ou allaitement
  • Âge supérieur à 85 ans
  • Hypertension non contrôlée et/ou maladie cardiovasculaire importante
  • Toute condition qui, selon l'investigateur, interférerait avec la participation à l'essai

Sujets témoins non diabétiques

  • Diabète ou prédiabète (selon les critères de l'OMS)
  • Parents au premier degré atteints de diabète
  • eGFR<60 ml/min/1,73m2 et/ou albuminurie
  • Maladie hépatique connue (à l'exclusion de la stéatose simple) et/ou ALAT sérique et/ou ASAT sérique > 3 × limites supérieures de la normale)
  • Grossesse et/ou allaitement
  • Âge supérieur à 85 ans
  • Hypertension non contrôlée et/ou maladie cardiovasculaire importante
  • Toute condition qui, selon l'investigateur, interférerait avec la participation à l'essai

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Pancréatectomie + Placebo

Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.

Avant le repas (1 h et 12 h) 1+1 comprimés placebo seront administrés par voie orale.
Autre: Comprimé placebo

2 comprimés placebo.

Repas liquide standardisé Repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ, (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glucose), graines de colza huile (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Comparateur actif: Pancréatectomie + inhibiteur DPP-4

Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.

Avant le repas (1 h et 12 h) 1+1 comprimés inhibiteurs de la DPP4 seront administrés par voie orale.
Médicament: Sitagliptine 100mg

2 comprimés de sitagliptine 100 mg.

Repas liquide standardisé Repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ, (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glucose), graines de colza huile (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Comparateur actif: Pancréatectomie + inhibiteur du SGLT-2

Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.

Avant le repas (1 h et 12 h) 1+1 comprimés de SGLT-2 seront administrés par voie orale.
Médicament: Empagliflozine 25 MG
2 comprimés d'empagliflozine 25 mg.
Comparateur placebo: Sain + Placebo
Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Autre: Comprimé placebo

2 comprimés placebo.

Repas liquide standardisé Repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ, (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glucose), graines de colza huile (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Comparateur actif: Sain + inhibiteur DPP-4
Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Médicament: Sitagliptine 100mg

2 comprimés de sitagliptine 100 mg.

Repas liquide standardisé Repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ, (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6]-glucose), graines de colza huile (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Comparateur actif: Sain + inhibiteur SGLT-2
Au cours de la journée expérimentale, le participant ingère un repas liquide standardisé (200 ml) contenant : 1 650 KJ (394 kcal), glucides 50 %, protéines 15 %, lipides 35 % constitués de glucose (47,2 g + 2,8 g [U-13C6 ]-glucose), huile de colza (14,1 g), protéine de lactosérum (15,2 g) et 1,5 g de paracétamol.
Médicament: Empagliflozine 25 MG
2 comprimés d'empagliflozine 25 mg.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
excursions de glucagon mesurées en tant qu'aire incrémentielle sous la courbe (iAUC)
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Excurions PPG mesurées en tant qu'aire incrémentielle sous la courbe (iAUC)
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
production endogène de glucose
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
Utilisation de traceurs intraveineux et oraux
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
GLP-1, gastrine, cholécystokinine, GIP, oxyntomoduline
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
excursions mesurées en aire incrémentielle sous la courbe (iAUC)
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
Différences de vidange gastrique, mesure du s-paracétamol
Délai: -120-180 minutes
mesure du temps jusqu'au pic et de l'aire incrémentielle sous la courbe (iAUC)
-120-180 minutes
satiété, appétit, soif,
Délai: -30, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
évalué par une échelle visuelle analogique (EVA)
-30, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
Dépense énergétique au repos (REE)
Délai: -90, 150 et 150 minutes
mesuré par calorimétrie indirecte
-90, 150 et 150 minutes
p-glucose mmol/L
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
pmol/l de peptide s
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
s-insuline
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
Pouls et tension artérielle
Délai: -120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
sera mesuré toutes les 30 minutes
-120, -30, -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes
la prise de nourriture
Délai: 180 et 210 minutes
le repas ad libitum sera pesé avant après ingestion.
180 et 210 minutes

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Gentofte, Copenhagen

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 avril 2019

Achèvement primaire (Réel)

20 août 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

20 août 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 août 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 août 2019

Première publication (Réel)

19 août 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 septembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 septembre 2019

Dernière vérification

1 septembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • H-19000992

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Indécis

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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