Klinická validace zEEG, bezdrátového záznamového systému EEG pro dětské a dospělé pacienty s epilepsií

Výzkumná hypotéza:

Hypotézou je, že signály zaznamenané zEEG se významně neliší od signálů zaznamenaných standardním klinickým EEG systémem (klinickým EEG). V této studii budeme používat systém dlouhodobého videomonitoringu EEG na klinické úrovni schválený FDA Xltek® (Natus, Inc.) a ambulantní EEG systém klinické kvality schválený FDA Nicolet ® (Natus, Inc.). zEEG bude porovnán s oběma systémy. Vzhledem k nepřekrývajícím se polohám 6 elektrod se očekává menší rozdíl v signálu. Očekává se, že 1-2 cm rozdíl polohy mezi elektrodami bude generovat rozeznatelný rozdíl mezi těmito dvěma signály.

Pozadí:

Účelem studie je ověřit zEEG® od ZETO, Inc. (zEEG), nositelnou bezdrátovou náhlavní soupravu a systém získávání dat (DAQ) na pediatrické i dospělé populaci pacientů s diagnózou epilepsie. Studie porovnává (i) technické parametry obou systémů, (ii) senzitivitu a specificitu zEEG vůči standardním klinickým systémům EEG DAQ používaným pro detekci abnormálních epileptiformních výbojů, (iii) korelaci s intrakraniálními záznamy, (iv) a rozlišitelnost těchto dvou systémů vyškolenými neurology ve dvojitě slepém paradigmatu. Vzhledem k tomu, že zařízení zEEG obdrželo v roce 2018 povolení 510 (k) od FDA, studie se nezabývá bezpečností zařízení. Zařízení podle hodnocení FDA nepředstavuje žádné významné riziko a je kvalifikováno jako třída II. Cílem studie je zhodnotit užitečnost suchého, snadno použitelného bezdrátového systému v klinické elektrografii kvantitativním hodnocením celkové kvality signálu ve srovnání s tradičním klinickým EEG systémem.

Design a metodika:

Spec. Cíl 1: Kvantifikovat a porovnat kvalitu signálu mezi systémem zEEG a klinickým EEG v simultánních záznamových relacích prováděných pro diagnostické účely u pacientů v klinickém prostředí, jedno sezení na pacienta. Konkrétně budeme testovat překrývání signálů (amplituda, vzorkovací frekvence, alfa vlny, ostré vlny, ohniskové zpomalení, vzory špiček a vln a spánková vřetena) a spektrální korelaci mezi těmito dvěma systémy. Použijeme multifaktorový design ANOVA, kde jsou nezávislé proměnné uspořádány do 4 faktorů: věková skupina (pediatrický, dospělý), systém (zEEG, cEEG), úkol (1-5) a záznamová místa (10-20 Systém). Závislou proměnnou je poměr spektrálního signálu k šumu (SNR) vypočítaný jako spektrální průměr (dělený spektrální směrodatnou odchylkou).

Spec. Cíl 2: Určit citlivost a specificitu dvou systémů pro epileptiformní aktivitu v simultánních záznamech. Ačkoli nám Spec Aim 1 poskytne odhad citlivosti zEEG vzhledem ke klinickému systému EEG, neposkytuje odhad specifičnosti parametrů pro elektrografické události, které jsou relevantní pro diagnózu. Pokud se například zEEG se svými vysokoimpedančními suchými elektrodami ukáže být mnohem citlivější na změny elektrického potenciálu než standardní klinické zařízení, může to zvýšit jeho citlivost i na pohybové artefakty, které by kontaminovaly neuronální signály. Citlivost bez specifičnosti neznamená zlepšení. Budeme tedy testovat, zda rozdíl v citlivosti souvisí také s rozdílem ve specificitě. Systém založený na suchých elektrodách překoná standardní klinické systémy s mokrými elektrodami, pokud poskytuje alespoň stejnou senzitivitu a specificitu pro reprezentaci klinicky relevantních EEG událostí. Proto porovnáme separaci mezi myogenními artefakty, zatínáním zubů, pohyby hlavy, pohyby očí a EEG mezi dvěma systémy, zEEG a klinickým EEG systémem. V tomto specifickém cíli porovnáme pouze Xltek® (Natus, Inc.) klinický systém dlouhodobého monitorování EEG schválený FDA se zEEG, na rozdíl od použití dvou různých klinických EEG systémů (Nicolet® a Xltek), abychom zajistili homogenita vzorků (příloha, obrázek 2A). Nejdůležitější je, že porovnáme separaci mezi základní a epileptiformní aktivitou. Případy epileptiformní aktivity budou identifikovány vyškolenými neurology mezi našimi klíčovými spoluřešiteli. Budeme porovnávat velikost změny amplitudového a výkonového spektra od základní linie EEG k pohybovým artefaktům a epileptiformní aktivitě mezi těmito dvěma systémy. Statistika spektrální hustoty bude vypočítána mezi 1 a 180 Hz.

Záznamy pro Spec Aim 1 a Spec Aim 2 budou prováděny na různých subjektech pomocí různých klinických zesilovačů jako komparačních systémů: Nicolet® navržený pro ambulantní sběr dat a Xltek® navržený pro dlouhodobé monitorování. Každý pacient se studie zúčastní pouze jednou.

Spec. Cíl 3: Testování shody klinických hodnocení provedených 16 odbornými neurology na základě EEG záznamů získaných těmito dvěma systémy. Porovnáme klinické závěry učiněné o relevantních rysech epileptiformní aktivity zachycené v simultánních vzorcích zEEG a klinických EEG.

Účelem tohoto cíle je vyhodnotit klinickou validitu záznamů pořízených pomocí zEEG ve srovnání se záznamy pořízenými pomocí standardních klinických EEG systémů. Testujeme, zda jsou informace zprostředkované vzorky dvou různých systémů při hodnocení vyškolenými neurology v souladu. Tento cíl porovnává, jak klinicky informativní jsou oba systémy bez ohledu na jejich technické parametry. V konečném důsledku je nový systém EEG informativní pouze tehdy, jsou-li klinické závěry vyvozené z těchto dvou typů vzorků shodné. Všimněte si, že tento cíl se netýká toho, který systém je lepší. Místo toho se zabývá tím, zda je zEEG dostatečně dobrý, aby nahradil klinický systém EEG, vzhledem k jeho výhodě snadného použití, doby nastavení, nošení a pohodlí. Cíl rovněž nepředpokládá, že tyto dva systémy jsou nerozlišitelné. Expertní neurologové nebudou tyto dva systémy přímo porovnávat. Místo toho poskytnou klinické hodnocení na základě vzorků. Tyto vzorky budou předem vybrány jinými odbornými neurology (vyšetřovateli této studie). Mezi vyšetřovateli CO a odbornými neurology se nebude překrývat. Klinická hodnocení poskytnutá předmětnými neurology budou slepě hodnocena počítačovým programem a PI a autor studie vyhodnotí shodu těchto skóre. Na základě shody vyšetřovatelé usuzují, zda oba systémy EEG přenášejí stejné klinické informace nebo ne. Tento postup zajišťuje dvojitě slepé paradigma a minimalizuje zkreslení.

Analýza dat:

Spec Cíl 1: Pro statistické vyhodnocení rozdělíme data do stejných bloků po 256 bodech (512 ms) a provedeme FFT (Fast Fourier Transform). Použijeme multi-taper spektrální rozklad s posuvným oknem, abychom se vyhnuli hranovým efektům mezi bloky. Tyto analýzy provedeme v každém kanálu zvlášť. Pomocí více bloků budeme schopni vypočítat statistiku 351 vzorků z 3m záznamu. Spektrální rozdíl bude odhadnut se spolehlivostí 0,05 v různých frekvenčních pásmech a pomocí Bonferrioniho korekce pro vícenásobná srovnání.

Nakonec spočítáme korelační koeficient mezi zEEG a klinickými EEG spektry za všech 5 podmínek

Spec. Cíl 2: Naši neurologové identifikují a sestřihnou předem zaznamenané simultánní vzorky zEEG a cEEG během normálního klidového stavu, během pohybů a během elektrografických událostí na základě přehrávání videa a EEG. Zvolíme 60s intervaly během každého typu událostí, tolik, kolik můžeme získat během 1h EEG sezení/subjektu. Aplikujeme stejné nastavení filtru a vzorkovací frekvenci (500 Hz) pro oba systémy. Dále vypočítáme vzorovou korelaci mezi zEEG a cEEG v rámci posuvných oken 1,25 s. Porovnáváme změnu spektrální hustoty výkonu v rámci stejného systému mezi klidovým EEG, pohybovými artefakty a elektrografickými událostmi (interiktální špičky, záchvaty, špičky, špičky a vlny, jiné epileptické výboje). Spektrální rozdíl mezi těmito událostmi kvantifikujeme výpočtem indexu rozlišitelnosti pomocí ROC analýzy. ROC analýza testuje, jak by „ideální pozorovatel“ byl schopen rozlišit mezi těmito vzorky na základě spektrálních rozdílů ve vztahu k velké pravdě (na základě klasifikace našimi odbornými neurology), aniž by věděl, z jakého období byly tyto vzorky extrahovány.

Pro statistickou analýzu bude použita čtyřcestná ANOVA, kde 4 faktory jsou: věková skupina (pediatrická, dospělá), systém (zEEG, cEEG), úkoly (1-5) a záznamová místa (10-20 systém ). Závislou proměnnou je poměr spektrálního signálu k šumu (SNR) vypočítaný jako spektrální průměr (dělený spektrální směrodatnou odchylkou).

Spec. cíl 3: Maximální dosažitelné správné skóre na předmět je 7 za první test a 7 za druhý. Dále zkombinujeme skóre z relací v rámci stejného systému následovně. Pokud jsou skóre z prvního souboru označena jako klinické EEG [a1 a2 a3 a4 a5 a6] a zEEG [b1 b2 b3 b4 b5 b6] a ve druhém souboru jako klinické EEG [a7 a8 a9 a10 a11 a12] a zEEG [b7 b8 b9 b10 b11 b12], pak vypočítáme rozdílové skóre jako DklinickýEEG-zEEG (a1- b1, a2-b2, … ,a12-b12). Naše NULL je, že hodnocení těchto dvou expertů bude mezi těmito dvěma systémy shodné a skóre D se nebude lišit od nuly. Alternativou je, že expertní hodnocení obou systémů jsou rozporuplná; distribuce D skóre se tedy výrazně liší od nuly. Vypočteme jednovýběrový studentský T-test pro porovnání odchylky rozdělení od nuly.

Požádáme 16 odborníků, aby poskytli své odpovědi na testování vzorků. Test provedeme on-line. Vzorky EEG budou deidentifikovány. Zisk, filtrace a vzorkovací frekvence budou stejné pro všechny vzorky a mezi oběma systémy. Na jednu položku není potřeba více než 1 minuta. Celkový test s 5 otázkami, asi 10 vzorky (klinická sada EEG a sada zEEG) zabere asi 10 minut. Podle našeho testu síly, velikost vzorku=16, STD=3 (v rozsahu 1 až 7) průměr vzorku D=2, síla statistického testu je 84,7 %, což je dostatečné pro vyvození statistického závěru. Velikost vzorku = 16 tedy postačuje pro požadovanou statistickou sílu > 80 % (http://rpsychologist.com/d3/NHST/). Podle konvence je 80 % přijatelná úroveň síly (Ellis, 2010).