Walidacja kliniczna zEEG, bezprzewodowego systemu rejestracji EEG dla dzieci i dorosłych pacjentów z padaczką

Hipoteza badawcza:

Postawiono hipotezę, że sygnały rejestrowane przez zEEG nie różnią się istotnie od sygnałów rejestrowanych przez standardowy kliniczny system EEG (clinical EEG). W tym badaniu użyjemy zatwierdzonego przez FDA systemu długoterminowego monitorowania wideo Xltek® (Natus, Inc.) oraz zatwierdzonego przez FDA ambulatoryjnego systemu EEG klasy klinicznej Nicolet® (Natus, Inc.). zEEG zostanie porównany z obydwoma systemami. Oczekuje się niewielkiej różnicy w sygnale ze względu na niezachodzące na siebie pozycje 6 elektrod. Oczekuje się, że różnica pozycji 1-2 cm między elektrodami wygeneruje zauważalną różnicę między dwoma sygnałami.

Tło:

Celem badania jest walidacja zEEG® firmy ZETO, Inc. (zEEG), przenośnego bezprzewodowego zestawu słuchawkowego i systemu akwizycji danych (DAQ) w populacjach pacjentów pediatrycznych i dorosłych, u których zdiagnozowano padaczkę. W badaniu porównano (i) parametry techniczne obu systemów, (ii) czułość i swoistość zEEG ze standardowymi klinicznymi systemami EEG DAQ stosowanymi do wykrywania nieprawidłowych wyładowań padaczkopodobnych, (iii) korelację z zapisami wewnątrzczaszkowymi, (iv) oraz rozróżnienia dwóch systemów przez przeszkolonych neurologów w paradygmacie podwójnie ślepej próby. Ponieważ urządzenie zEEG otrzymało zezwolenie 510(k) od FDA w 2018 roku, badanie nie dotyczy bezpieczeństwa urządzenia. Zgodnie z oceną FDA urządzenie nie stwarza znaczącego ryzyka i kwalifikuje się do kategorii II. Celem badania jest ocena przydatności suchego, łatwego w użyciu systemu bezprzewodowego w elektrografii klinicznej poprzez ilościową ocenę ogólnej jakości sygnału w stosunku do tradycyjnego klinicznego systemu EEG.

Projekt i metodyka:

Spec Cel 1: Określenie ilościowe i porównanie jakości sygnału między systemem zEEG i klinicznym systemem EEG podczas równoczesnych sesji rejestracji przeprowadzanych w celach diagnostycznych u pacjentów w warunkach klinicznych, jedna sesja na pacjenta. W szczególności będziemy testować nakładanie się sygnałów (amplituda, częstotliwość próbkowania, fale alfa, fale ostre, spowolnienie ogniskowe, wzorce szczytów i fal oraz wrzeciona snu) oraz korelację widmową między dwoma systemami. Użyjemy wieloczynnikowego schematu ANOVA, w którym zmienne niezależne są uporządkowane według 4 czynników: grupa wiekowa (dzieci, dorośli), system (zEEG, cEEG), zadanie (1-5) i miejsca rejestracji (10-20 system). Zmienną zależną jest widmowy stosunek sygnału do szumu (SNR) obliczony jako średnia widmowa (podzielona przez widmowe odchylenie standardowe.

Spec Cel 2: Określenie czułości i swoistości dwóch systemów dla aktywności padaczkowopodobnej w jednoczesnych nagraniach. Chociaż Spec Aim 1 dostarczy nam oszacowania czułości zEEG w stosunku do klinicznego systemu EEG, nie zapewnia oszacowania specyficzności parametrów dla zdarzeń elektrograficznych, które są istotne dla diagnozy. Na przykład, jeśli zEEG z suchymi elektrodami o wysokiej impedancji okaże się znacznie bardziej wrażliwy na zmiany potencjału elektrycznego niż standardowe urządzenie kliniczne, może to również zwiększyć jego wrażliwość na artefakty ruchowe, które zanieczyszczałyby sygnały neuronalne. Czułość bez specyficzności nie oznacza poprawy. Dlatego sprawdzimy, czy różnica w czułości jest również związana z różnicą w specyficzności. System oparty na suchych elektrodach przewyższy standardowe systemy kliniczne z mokrymi elektrodami, jeśli zapewni co najmniej taką samą czułość i swoistość dla reprezentacji istotnych klinicznie zdarzeń EEG. Dlatego porównamy separację między artefaktami miogennymi, zaciskaniem zębów, ruchami głowy, ruchami oczu i EEG między dwoma systemami, zEEG i klinicznym systemem EEG. W tym konkretnym celu porównamy tylko Xltek® (Natus, Inc.), zatwierdzony przez FDA system długoterminowego monitorowania EEG klasy klinicznej z systemem zEEG, w przeciwieństwie do używania dwóch różnych klinicznych systemów EEG (Nicolet® i Xltek), aby zapewnić jednorodność próbek (dodatek, ryc. 2A). Co najważniejsze, porównamy separację między aktywnością wyjściową i padaczkową. Przypadki aktywności padaczkowopodobnej zostaną zidentyfikowane przez przeszkolonych neurologów spośród naszych kluczowych współbadaczy. Porównamy wielkość zmiany widma amplitudy i mocy od podstawowego EEG do artefaktów ruchowych i aktywności padaczkowej między dwoma systemami. Statystyki gęstości widmowej będą obliczane w zakresie od 1 do 180 Hz.

Nagrania dla Spec Aim 1 i Spec Aim 2 zostaną wykonane na różnych osobach przy użyciu różnych wzmacniaczy klinicznych jako systemów porównawczych: Nicolet® przeznaczony do ambulatoryjnego pozyskiwania danych oraz Xltek® przeznaczony do długoterminowego monitorowania. Każdy pacjent weźmie udział w badaniu tylko raz.

Spec Cel 3: Sprawdzenie zgodności ocen klinicznych dokonanych przez 16 ekspertów neurologów na podstawie zapisów EEG uzyskanych przez oba systemy. Porównamy wnioski kliniczne wyciągnięte na temat istotnych cech aktywności padaczkowej uchwyconych w jednoczesnych próbkach zEEG i klinicznych EEG.

Celem tego celu jest ocena ważności klinicznej zapisów wykonanych za pomocą zEEG w stosunku do zapisów wykonanych przy użyciu standardowych klinicznych systemów EEG. Testujemy, czy informacje przekazywane przez próbki dwóch różnych systemów są zgodne, gdy oceniają je przeszkoleni neurolodzy. W tym celu porównuje się, jak klinicznie informują oba systemy, niezależnie od ich parametrów technicznych. Ostatecznie nowy system EEG ma charakter informacyjny tylko wtedy, gdy wnioski kliniczne wyciągnięte z dwóch rodzajów próbek są zgodne. Należy zauważyć, że ten cel nie dotyczy tego, który system jest lepszy. Zamiast tego zajmuje się tym, czy zEEG jest wystarczająco dobry, aby zastąpić kliniczny system EEG, biorąc pod uwagę jego zalety w postaci łatwości użytkowania, czasu konfiguracji, łatwości noszenia i komfortu. Aim nie zakłada też, że te dwa systemy są nie do odróżnienia. Doświadczeni neurolodzy nie będą bezpośrednio porównywać tych dwóch systemów. Zamiast tego zapewnią oceny kliniczne na podstawie próbek. Próbki te zostaną wstępnie wybrane przez innych ekspertów neurologów (badaczy tego badania). Nie będzie nakładania się działań badaczy CO i neurologów-ekspertów. Oceny kliniczne dostarczone przez przedmiotowych neurologów zostaną ślepo ocenione przez program komputerowy, a PI i autor badania ocenią zgodność tych wyników. Na podstawie zgodności badacze stwierdzają, czy oba systemy EEG przekazują te same informacje kliniczne, czy nie. Ta procedura zapewnia paradygmat podwójnie ślepej próby i minimalizuje błędy systematyczne.

Analiza danych:

Spec Cel 1: Do oceny statystycznej dzielimy dane na równe bloki po 256 punktów (512 ms) i przeprowadzamy FFT (Fast Fourier Transform). Użyjemy dekompozycji widmowej wielu stożków w przesuwanym oknie, aby uniknąć efektów krawędziowych między blokami. Analizy te przeprowadzimy w każdym kanale z osobna. Korzystając z wielu bloków, będziemy w stanie obliczyć statystyki na 351 próbkach z 3-metrowej rejestracji. Różnica widmowa zostanie oszacowana z pewnością 0,05 dla różnych pasm częstotliwości i przy użyciu poprawki Bonferrioniego dla porównań wielokrotnych.

Na koniec obliczymy współczynnik korelacji między widmami zEEG i klinicznym EEG we wszystkich 5 warunkach

Spec Cel 2: Nasi neurolodzy będą identyfikować i nagrywać nagrane jednocześnie próbki zEEG i cEEG podczas normalnego stanu spoczynku, podczas ruchów i podczas zdarzeń elektrograficznych na podstawie odtwarzania wideo i EEG. Wybierzemy 60-sekundowe interwały podczas każdego rodzaju zdarzeń, tyle, ile uda nam się uzyskać podczas 1-godzinnej sesji/tematu EEG. Stosujemy to samo ustawienie filtra i częstotliwość próbkowania (500 Hz) dla obu systemów. Następnie obliczamy korelację próbki między zEEG i cEEG w przesuwanych oknach 1,25 s. Porównujemy zmiany gęstości widmowej mocy w tym samym systemie między EEG w stanie spoczynku, artefaktami ruchowymi i zdarzeniami elektrograficznymi (igle międzynapadowe, drgawki, igle, iglica i fala, inne wyładowania padaczkowe). Określamy ilościowo różnicę widmową między tymi zdarzeniami, obliczając wskaźnik rozróżnialności za pomocą analizy ROC. Analiza ROC sprawdza, w jaki sposób „idealny obserwator” byłby w stanie rozróżnić te próbki na podstawie różnic widmowych w stosunku do wielkiej prawdy (opartej na klasyfikacji dokonanej przez naszych ekspertów neurologów), nie wiedząc, z jakiego okresu te próbki zostały pobrane.

Do analizy statystycznej wykorzystana zostanie czterokierunkowa ANOVA, w której 4 czynniki to: grupa wiekowa (dzieci, dorośli), system (zEEG, cEEG), zadania (1-5) i miejsca rejestracji (system 10-20) ). Zmienną zależną jest widmowy stosunek sygnału do szumu (SNR) obliczony jako średnia widmowa (podzielona przez widmowe odchylenie standardowe.

Spec Cel 3: Maksymalny możliwy do uzyskania poprawny wynik z przedmiotu to 7 punktów za pierwszy test i 7 punktów za drugi. Następnie łączymy wyniki z sesji w ramach tego samego systemu w następujący sposób. Jeżeli wyniki z pierwszego zestawu oznaczymy jako kliniczne EEG [a1 a2 a3 a4 a5 a6] i zEEG [b1 b2 b3 b4 b5 b6], a w drugim zestawie jako kliniczne EEG [a7 a8 a9 a10 a11 a12] i zEEG [b7 b8 b9 b10 b11 b12], następnie obliczamy wyniki różnic jako DclinicalEEG-zEEG (a1-b1, a2-b2, …, a12-b12). Naszym NULL jest to, że oceny dwóch ekspertów będą zgodne między dwoma systemami, a wyniki D nie będą różne od zera. Alternatywą jest to, że oceny ekspertów obu systemów są niezgodne; stąd rozkład wyników D jest istotnie różny od zera. Obliczymy test t-studenta dla jednej próby, aby porównać odchylenie rozkładu od zera.

Poprosimy 16 ekspertów o udzielenie odpowiedzi na temat testowania próbek. Zrobimy test do wykonania on-line. Próbki EEG zostaną pozbawione cech identyfikacyjnych. Wzmocnienie, filtrowanie i częstotliwość próbkowania będą identyczne dla wszystkich próbek i między obydwoma systemami. Nie potrzeba więcej niż 1 min na jeden element. Całkowity test składający się z 5 pytań, około 10 próbek (zestaw klinicznego EEG i zestaw zEEG) zajmie około 10 minut. Zgodnie z naszym testem mocy, wielkość próby = 16, STD = 3 (w zakresie od 1 do 7), średnia próbki D = 2, moc testu statystycznego wynosi 84,7%, co wystarcza do wyciągnięcia wniosków statystycznych. Stąd wielkość próby = 16 wystarcza do uzyskania pożądanej mocy statystycznej >80% (http://rpsychologist.com/d3/NHST/). Zgodnie z konwencją, 80% to akceptowalny poziom mocy (Ellis, 2010).