Validación clínica de zEEG, un sistema de registro de EEG inalámbrico para pacientes pediátricos y adultos con epilepsia

Hipótesis de la investigación:

La hipótesis es que las señales registradas por zEEG no difieren significativamente de las señales registradas por un sistema de EEG clínico estándar (EEG clínico). En este estudio, utilizaremos el sistema EEG de monitoreo de video a largo plazo aprobado por la FDA de grado clínico Xltek® (Natus, Inc.) y el sistema EEG ambulatorio de grado clínico aprobado por la FDA Nicolet® (Natus, Inc.). El zEEG se comparará con ambos sistemas. Se espera una pequeña diferencia en la señal debido a que las posiciones de los 6 electrodos no se superponen. Se espera que la diferencia de posición de 1-2 cm entre los electrodos genere una diferencia perceptible entre las dos señales.

Fondo:

El propósito del estudio es validar el zEEG® de ZETO, Inc. (zEEG), un auricular inalámbrico portátil y un sistema de adquisición de datos (DAQ) en poblaciones de pacientes pediátricos y adultos diagnosticados con epilepsia. El estudio compara (i) los parámetros técnicos de los dos sistemas, (ii) la sensibilidad y especificidad del zEEG con los sistemas clínicos estándar de EEG DAQ utilizados para detectar descargas epileptiformes anormales, (iii) la correlación con registros intracraneales, (iv) y la discriminabilidad de los dos sistemas por neurólogos capacitados en un paradigma doble ciego. Dado que el dispositivo zEEG recibió una autorización 510(k) de la FDA en 2018, el estudio no se ocupa de la seguridad del dispositivo. El dispositivo no presenta ningún riesgo significativo, según lo evaluado por la FDA, y califica como categoría Clase II. El objetivo del estudio es evaluar la utilidad de un sistema inalámbrico seco y fácil de usar en electrografía clínica mediante una evaluación cuantitativa de la calidad general de la señal en relación con un sistema de EEG clínico tradicional.

Diseño y metodología:

Objetivo específico 1: cuantificar y comparar la calidad de la señal entre el zEEG y el sistema de EEG clínico en sesiones de grabación simultáneas realizadas con fines de diagnóstico en pacientes en un entorno clínico, una sesión por paciente. Específicamente, probaremos la superposición de señales (amplitud, frecuencia de muestreo, ondas alfa, ondas agudas, ralentización focal, patrones de picos y ondas y husos de sueño) y la correlación espectral entre los dos sistemas. Usaremos un diseño ANOVA multifactorial, donde las variables independientes se organizan en 4 factores: grupo de edad (pediátrico, adulto), sistema (zEEG, cEEG), tarea (1-5) y sitios de registro (10-20). sistema). La variable dependiente es la relación señal/ruido espectral (SNR) calculada como la media espectral (dividida por la desviación estándar espectral).

Spec Aim 2: Determinar la sensibilidad y la especificidad de los dos sistemas para la actividad epileptiforme en grabaciones simultáneas. Aunque el Objetivo de especificación 1 nos proporcionará una estimación de la sensibilidad de zEEG en relación con el sistema de EEG clínico, no proporciona una estimación de la especificidad de los parámetros para los eventos electrográficos que son relevantes para el diagnóstico. Por ejemplo, si el zEEG con sus electrodos secos de alta impedancia resulta ser mucho más sensible a los cambios de potencial eléctrico que el dispositivo clínico estándar, eso también podría aumentar su sensibilidad a los artefactos de movimiento, lo que contaminaría las señales neuronales. Sensibilidad sin especificidad no significa mejoría. Por lo tanto, probaremos si la diferencia en la sensibilidad también está asociada con una diferencia en la especificidad. Un sistema basado en electrodos secos superará a los sistemas clínicos estándar de electrodos húmedos si proporciona al menos la misma sensibilidad y especificidad para la representación de eventos de EEG clínicamente relevantes. Por lo tanto, compararemos la separación entre artefactos miogénicos, apretar los dientes, movimientos de cabeza, movimientos oculares y EEG entre los dos sistemas, zEEG y el sistema de EEG clínico. En este objetivo específico, solo compararemos Xltek® (Natus, Inc.), un sistema de EEG de monitoreo a largo plazo de grado clínico aprobado por la FDA con zEEG, en lugar de usar dos sistemas de EEG clínicos diferentes (Nicolet® y Xltek) para garantizar la homogeneidad de las muestras (Apéndice, Figura 2A). Lo que es más importante, compararemos la separación entre la actividad basal y epileptiforme. Los casos de actividad epileptiforme serán identificados por neurólogos capacitados entre nuestros coinvestigadores clave. Compararemos la magnitud del cambio de espectro de amplitud y potencia desde el EEG inicial hasta los artefactos de movimiento y la actividad epileptiforme entre los dos sistemas. Las estadísticas de densidad espectral se calcularán entre 1 y 180 Hz.

Las grabaciones para Spec Aim 1 y Spec Aim 2 se realizarán en diferentes sujetos usando diferentes amplificadores clínicos como sistemas de comparación: Nicolet® diseñado para la adquisición de datos ambulatorios y un Xltek® diseñado para monitoreo a largo plazo. Cada paciente participará en el estudio una sola vez.

Spec Aim 3: Probar la concordancia de las evaluaciones clínicas realizadas por 16 neurólogos expertos en base a los registros de EEG obtenidos por los dos sistemas. Compararemos las conclusiones clínicas realizadas sobre las características relevantes de la actividad epileptiforme capturadas en muestras simultáneas de zEEG y EEG clínico.

El objetivo de este objetivo es evaluar la validez clínica de los registros realizados mediante zEEG en relación con los registros realizados mediante sistemas de EEG clínico estándar. Estamos probando si la información transmitida por muestras de los dos sistemas diferentes es concordante cuando la evalúan neurólogos capacitados. Este objetivo compara la información clínica de los dos sistemas, independientemente de sus parámetros técnicos. En última instancia, el nuevo sistema de EEG es informativo solo si las conclusiones clínicas extraídas de los dos tipos de muestras son concordantes. Tenga en cuenta que este objetivo no se refiere a qué sistema es mejor. En su lugar, aborda si el zEEG es lo suficientemente bueno para reemplazar el sistema de EEG clínico, dada su ventaja de facilidad de uso, tiempo de instalación, portabilidad y comodidad. El Objetivo tampoco supone que los dos sistemas sean indistinguibles. Los neurólogos expertos no compararán los dos sistemas directamente entre sí. En cambio, proporcionarán evaluaciones clínicas basadas en las muestras. Esas muestras serán preseleccionadas por otros neurólogos expertos (los investigadores de este estudio). No habrá superposición entre CO-Investigadores y neurólogos expertos en temas. Las evaluaciones clínicas proporcionadas por los neurólogos sujetos serán calificadas a ciegas por un programa de computadora, y el PI y el autor del estudio evaluarán la concordancia de esos puntajes. Según la concordancia, los investigadores concluyen si los dos sistemas de EEG transmiten la misma información clínica o no. Este procedimiento asegura el paradigma doble ciego y minimiza los sesgos.

Análisis de los datos:

Spec Aim 1: Para la evaluación estadística, segmentamos los datos en bloques iguales de 256 puntos (512 ms) y realizamos FFT (Fast Fourier Transform). Usaremos la descomposición espectral multi-taper de ventana deslizante para evitar efectos de borde entre los bloques. Realizaremos estos análisis en cada canal por separado. Usando múltiples bloques, podremos calcular estadísticas en 351 muestras de una grabación de 3 m. La diferencia espectral se estimará con una confianza de 0,05 en diferentes bandas de frecuencia y utilizando la corrección de Bonferrioni para las comparaciones múltiples.

Finalmente, calcularemos el coeficiente de correlación entre el zEEG y los espectros de EEG clínico en las 5 condiciones.

Objetivo específico 2: Nuestros neurólogos identificarán y grabarán muestras simultáneas de zEEG y cEEG pregrabadas durante el estado de reposo normal, durante los movimientos y durante los eventos electrográficos basados ​​en la reproducción de video y el EEG. Seleccionaremos intervalos de 60 s durante cada tipo de eventos, tantos como podamos obtener durante una sesión/sujeto de EEG de 1 hora. Aplicamos la misma configuración de filtro y frecuencia de muestreo (500 Hz) para ambos sistemas. A continuación, calculamos la correlación de muestras entre zEEG y cEEG dentro de ventanas deslizantes de 1,25 s. Comparamos el cambio de densidad espectral de potencia dentro del mismo sistema entre EEG en estado de reposo, artefactos de movimiento y eventos electrográficos (picos interictales, convulsiones, picos, picos y ondas, otras descargas epilépticas). Cuantificamos la diferencia espectral entre estos eventos calculando un índice de discriminabilidad mediante análisis ROC. El análisis ROC prueba cómo un "observador ideal" sería capaz de discriminar entre esas muestras en función de las diferencias espectrales relativas a la gran verdad (basada en la clasificación de nuestros neurólogos expertos) sin saber de qué período se extrajeron esas muestras.

Para el análisis estadístico se utilizará un ANOVA de cuatro vías, donde los 4 factores son: grupo de edad (pediátrico, adulto), sistema (zEEG, cEEG), tareas (1-5) y sitios de registro (10-20 sistema). ). La variable dependiente es la relación señal/ruido espectral (SNR) calculada como la media espectral (dividida por la desviación estándar espectral).

Spec Aim 3: La puntuación correcta máxima alcanzable por sujeto es 7 para la primera prueba y 7 para la segunda. A continuación, combinamos las puntuaciones de las sesiones dentro del mismo sistema de la siguiente manera. Si las puntuaciones del primer conjunto se denotan como EEG clínico [a1 a2 a3 a4 a5 a6] y zEEG [b1 b2 b3 b4 b5 b6] y en el segundo conjunto como EEG clínico [a7 a8 a9 a10 a11 a12] y zEEG [b7 b8 b9 b10 b11 b12], luego calculamos las puntuaciones de diferencia como DclinicalEEG-zEEG (a1- b1, a2-b2, … ,a12-b12). Nuestro NULL es que las valoraciones de los dos expertos serán concordantes entre los dos sistemas y las puntuaciones D no serán diferentes de cero. La alternativa es que las valoraciones de los expertos de los dos sistemas sean discordantes; por lo tanto, la distribución de las puntuaciones D es significativamente diferente de cero. Calcularemos una prueba T de Student de una muestra para comparar la desviación de la distribución de cero.

Le pediremos a 16 expertos que proporcionen sus respuestas sobre las pruebas de las muestras. Haremos que la prueba se realice on-line. Las muestras de EEG serán desidentificadas. La ganancia, el filtrado y la tasa de muestreo serán idénticos para todas las muestras y entre ambos sistemas. No se necesita más de 1 minuto por artículo. La prueba total con las 5 preguntas, aproximadamente 10 muestras (conjunto de EEG clínico y conjunto de zEEG) tomará alrededor de 10 minutos. De acuerdo con nuestra prueba de poder, un tamaño de muestra = 16, STD = 3 (en el rango de 1 a 7) promedio de muestra D = 2, el poder de la prueba estadística es 84.7%, suficiente para sacar una conclusión estadística. Por lo tanto, el tamaño de muestra = 16 es suficiente para el poder estadístico deseado de >80 % (http://rpsychologist.com/d3/NHST/). Por convención, el 80 % es un nivel de potencia aceptable (Ellis, 2010).