Hodnocení bezpečnosti, tolerance a farmakokinetiky klinické účinnosti s BAT1308 u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 75 let (včetně hraniční hodnoty), muž nebo žena;
2. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas;

3. Výzkumná populace:

   A) Stádium eskalace dávky: pacienti s pokročilými zhoubnými solidními nádory, které byly patologicky potvrzeny, selhaly nebo netolerují standardní terapii. Souhlaste s poskytnutím dříve uložených vzorků nádorové tkáně pro testování PD-L1 nebo stávajících výsledků testování PD-L1.

   B) Fáze prodloužení dávky: rozdělena do 3 kohort:

   i. Kohorta A: patologicky potvrzení pacienti s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých selhala standardní terapie a kteří netolerovali nebo odmítali standardní terapii. A souhlasit s poskytnutím dříve uložených vzorků nádorové tkáně nebo čerstvé biopsie nádorové fokální tkáně pro relevantní patologický test pD-L1 ≥1 % nebo stávající výsledky testu ukazují PD-L1≥1 %, ii. Kohorta B: Pacienti s pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC) potvrzeným patologickou nebo klinickou diagnózou, u kterých selhala standardní terapie, netolerovali nebo odmítli standardní terapii, neměli požadavky na test PD-L1, měli Child-Pugh hodnocení jaterních funkcí GRADE A a lepší stupně B (≤ 7 bodů) a neměl žádnou anamnézu jaterní encefalopatie.

   iii. Fronta C: přes patologii s diagnózou karcinomu děložního čípku (skvamózní karcinom patologického typu nebo karcinom žlázových šupin), fáze recidivy nebo metastázy (2018 edice FIGO stadium IVB), karcinom děložního čípku, stadium recidivy nebo metastázy po standardní léčbě (první linie chemoterapeutický lék na bázi platiny + léčba rezistencí na beacizumab bead sheet) po selhání, intoleranci nebo odmítnutí přijmout standardní léčbu pro pacienty. Souhlasíte s poskytnutím dříve uložených vzorků nádorové tkáně nebo čerstvé biopsie tkáně nádorového ložiska (výjimka, pokud nejsou k dispozici žádné dříve uložené vzorky nádorové tkáně a výzkumník vyhodnotí, že existuje významné riziko opětovného získání).

4. Podle standardu recist1.1 existuje alespoň jedno měřitelné nádorové ložisko;
5. skóre ECOG musí být 0 nebo 1;
6. Zkoušející vyhodnotil očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
7. Mít dostatečné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je uvedeno níže: Krevní rutina (žádná krevní transfuze, žádný stimulátor krvetvorby a žádné léky na úpravu krevního obrazu během 14 dnů před první dávkou), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109 /l, počet krevních destiček ≥75×109/l, hemoglobin≥9g/dl 或≥5,6mmol/l, Funkce koagulace krve Protrombinový čas (PT) nebo Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN, Funkce jater Celkový bilirubin (TBIL) ≤2×ULN,Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST ) ≤ 3× ULN (jiné solidní nádory bez jaterních metastáz) nebo ≤ 5× ULN (hepatocelulární karcinom nebo jaterní metastázy), Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN ， funkce ledvin Rychlost clearance kreatininu v séru > 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) Funkce štítné žlázy: Abnormality hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH), volného T3 (FT 3) nebo volného T4 (FT4) nebyly podle hodnocení zkoušejícího klinicky významné, nebo hypotyreóza byla stabilní pod kontrolou stabilní hormonální substituční terapie.
8. Ženy s plodností musí mít negativní těhotenský test v séru během screeningu a musí souhlasit s užíváním účinné antikoncepce/antikoncepce k zabránění otěhotnění od období studie do 6 měsíců po posledním podání. Mužští pacienti musí souhlasit s užíváním účinných antikoncepčních metod od období studie do 6 měsíců po posledním podání.

Kritéria vyloučení:

1. podstoupili klinickou zkušební léčbu jakýmkoli jiným lékem nebo se účastnili klinické studie zdravotnického prostředku během 4 týdnů před prvním podáním léku;
2. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako jsou pD-1, PD-L1, CTLA-4 a další cílené protilátky) nebo agonisty imunitního kontrolního bodu (jako jsou ICOS, CD40, CD137, OX40 a další cílené protilátky).
3. Během 4 týdnů před počátečním podáním studovaného léku podstoupila chemoterapii a radioterapii (paliativní radioterapii je třeba dokončit alespoň 2 týdny před počátečním podáním).
4. dostávali terapii TCM a/nebo patentovanou čínskou medicínu nebo imunomodulační léky (jako je thymosin, interferon, interleukin atd.) s protinádorovými účinky (podle pokynů) během 2 týdnů před prvním podáním studovaných léků;
5. Jiné cílené terapie (jako jsou inhibitory tyrozinkinázy) nepřesáhly 5 poločasů před prvním podáním;
6. Kromě nádoru, který byl subjekt zařazen do studie, existovaly další aktivní malignity během 2 let před první dávkou. Nejsou vyloučeni pacienti s lokálně vyléčitelnými nádory (které se zdají být vyléčené), jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prsu in situ.

7. Pro pacienty v kohortě C:

   A) mají jiné patologické typy než spinocelulární karcinom a adenoskvamózní karcinom (např. malobuněčný karcinom, adenokarcinom, jasnobuněčný karcinom, sarkom atd.).

   B) Výzkumník zjistil, že existuje klinicky významná hydronefróza ledvinové pánvičky nebo močovodu, kterou nelze zmírnit nefrostomií nebo uretrálním stentováním.

8. Před prvním podáním hodnoceného léku se stále vyskytovali pacienti s AE způsobeným předchozí protinádorovou terapií > 1. stupně (CTCAE5.0), s výjimkou těch AE, které nebylo možné obnovit na ≤ stupeň 1, jak určil výzkumník na základě klinických podmínek, jako je vypadávání vlasů a únava, a které byly po dlouhou dobu ve stabilním stavu;
9. Velký chirurgický zákrok (jako je kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před počátečním podáním studovaného léku, velký chirurgický zákrok je zde definován jako úroveň 3 nebo 4; Osoby s historií transplantace orgánů;
10. Anamnéza gastrointestinální perforace, gastrointestinální píštěle, ženské genitální píštěle (jako je vezikovo-vaginální píštěl, urethrovaginální píštěl, veziko-cervikální píštěl atd.) během 6 měsíců před prvním podáním; Pokud byla perforace nebo píštěl léčena, jako je odstranění nebo oprava, a zkoušející určí, že se onemocnění zotavilo nebo je v remisi, může být zařazení povoleno.
11. Je známo, že má intersticiální plicní onemocnění se symptomy, které mohou zabránit odhalení nebo léčbě plicní toxicity související s léčivem během studie.
12. Pacienti s nádorovými mozkovými metastázami byli vyloučeni ve fázi eskalace dávky (asymptomatičtí pacienti s mozkovými metastázami byli povoleni ve fázi prodloužení dávky [asymptomatické trvání, tj. stabilní stav > 3 týdny, bez radioterapie nebo léčby glukokortikoidy]);
13. Pacienti, kteří měli krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů během posledních 6 měsíců nebo kteří byli zkoušejícím hodnoceni jako ohrožení krvácením;
14. Závažná kardiovaskulární onemocnění: klasifikace New York Heart Association (NYHA) je třída 2 nebo vyšší srdeční selhání, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze (definovaná v tomto protokolu jako, navzdory optimálnímu antihypertenzivu terapie, Nicméně systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg byly podle hodnocení zkoušejícího klinicky významné);
15. Pacienti s autoimunitními onemocněními v anamnéze (může být zahrnuta stabilní hypotyreóza kontrolovaná substituční terapií hormony štítné žlázy se stabilní dávkou);
16. Pacienti, kteří užívají imunosupresiva nebo systémovou nebo absorbovatelnou lokální hormonální terapii pro imunosupresivní účely (dávky >10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvivalentního hormonu) a pokračují v užívání léku do 2 týdnů před počátečním podáním studovaného léku;
17. Přítomnost klinicky významných aktivních infekcí vyžadujících intravenózní antibiotickou léčbu, včetně pacientů s aktivní tuberkulózou;
18. Osoby infikované následujícími nemocemi: infekce virem lidské imunodeficience (HIV); Protilátka proti Treponema pallidum pozitivní; infekce virem hepatitidy B [pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka (HBcAb) a test HBV DNA >2000 IU/ml (nebo 1×104 kopií/ml)]; infekce virem hepatitidy C [test na protilátky HCV a virovou ribonukleovou kyselinu (HCV RNA) pozitivní];
19. Obdrželi živé/oslabené vakcíny během 4 týdnů před screeningem nebo plánují obdržet živé/oslabené vakcíny během období studie;
20. Je známa těžká přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku;
21. Pacienti se známou anamnézou zneužívání psychotropních látek nebo užívání drog, u nichž se předpokládá, že ovlivňují compliance studie;
22. Těhotné nebo kojící ženy;
23. Ostatní pacienti, které výzkumník považoval za nevhodné pro studii.