Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen klinischen Wirksamkeit von BAT1308 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich Grenzwert), männlich oder weiblich;
2. Unterschreiben Sie freiwillig eine Einverständniserklärung;

3. Forschungspopulation:

   A) Dosiseskalationsstufe: Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die pathologisch bestätigt wurden, versagt haben oder eine Standardtherapie nicht vertragen. Stimmen Sie zu, zuvor gelagerte Tumorgewebeproben für PD-L1-Tests oder vorhandene PD-L1-Testergebnisse bereitzustellen.

   B) Dosisverlängerungsphase: unterteilt in 3 Kohorten:

   ich. Kohorte A: pathologisch bestätigte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), bei denen die Standardtherapie versagt hat und die eine Intoleranz zeigten oder die Standardtherapie ablehnten. Und erklären Sie sich damit einverstanden, zuvor gelagerte Tumorgewebeproben oder frische Biopsien des Tumorherdgewebes für relevante pathologische Tests bereitzustellen pD-L1 ≥ 1 % oder vorhandene Testergebnisse zeigen PD-L1 ≥ 1 %, ii. Kohorte B: Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC), bestätigt durch eine pathologische oder klinische Diagnose, bei denen die Standardtherapie versagt hat, die eine Standardtherapie nicht vertragen oder abgelehnt haben, die keine PD-L1-Testanforderungen hatten und eine Child-Pugh-Leberfunktionseinstufung von GRADE A oder besser hatten Grad B (≤7 Punkte) und hatte keine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie.

   iii. Warteschlange C: durch Pathologie, bei der Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert wurde (pathologischer Typ Plattenepithelkarzinom oder Drüsenschuppenkrebs), die Phase des Rezidivs oder der Metastasierung (Ausgabe 2018, FIGO-Stadium IVB), Gebärmutterhalskrebs, das Stadium des Rezidivs oder der Metastasierung nach Standardbehandlung (erste Linie platinbasiertes Chemotherapeutikum + Beacizumab-Kügelchenresistenzbehandlung) nach Versagen, Unverträglichkeit oder Weigerung, die Standardbehandlung für Patienten zu akzeptieren. Stimmen Sie zu, zuvor gelagerte Tumorgewebeproben oder eine frische Biopsie von Tumorfokusgewebe bereitzustellen (Ausnahme, wenn keine zuvor gelagerten Tumorgewebeproben verfügbar sind und der Prüfer feststellt, dass ein erhebliches Risiko einer erneuten Entnahme besteht).

4. Nach recist1.1-Standard liegt mindestens ein messbarer Tumorherd vor;
5. ECOG-Score muss 0 oder 1 sein;
6. Der Prüfarzt schätzte das erwartete Überleben auf ≥ 12 Wochen ein;
7. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktionen wie unten haben: Blutroutine (keine Bluttransfusion, kein hämatopoetischer Stimulator und keine Medikamente zur Korrektur des Blutbilds innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis), absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L, Thrombozytenzahl ≥75×109/L, Hämoglobin≥9g/dL 或≥5,6mmol/L, Blutgerinnungsfunktion Prothrombinzeit (PT) oder International standardisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN, Leberfunktion Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST ) ≤ 3 × ULN (andere solide Tumore ohne Lebermetastasen) oder ≤ 5 × ULN (hepatozelluläres Karzinom oder Lebermetastasen), Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, Nierenfunktion Serum-Kreatinin-Clearance-Rate > 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) , Schilddrüsenfunktion: Anomalien des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH), des freien T3 (FT 3) oder des freien T4 (FT4) waren nach Einschätzung des Prüfarztes nicht klinisch signifikant, oder die Hypothyreose war unter der Kontrolle einer stabilen Hormonersatztherapie stabil.
8. Weibliche Patientinnen mit Fertilität müssen während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, eine wirksame Empfängnisverhütung / Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft ab dem Studienzeitraum bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung zu verhindern. Männliche Patienten müssen zustimmen, vom Studienzeitraum bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Arzneimittelverabreichung eine klinische Studienbehandlung mit einem anderen Arzneimittel erhalten oder an einer klinischen Studie mit einem Medizinprodukt teilgenommen haben;
2. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie pD-1, PD-L1, CTLA-4 und anderen zielgerichteten Antikörpern) oder Immun-Checkpoint-Agonisten (wie ICOS, CD40, CD137, OX40 und anderen zielgerichteten Antikörpern).
3. Innerhalb von 4 Wochen vor der Erstverabreichung des Studienmedikaments hatte sie eine Chemotherapie und Strahlentherapie erhalten (die palliative Strahlentherapie sollte mindestens 2 Wochen vor der Erstverabreichung abgeschlossen sein).
4. innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikamente eine TCM- und/oder urheberrechtlich geschützte chinesische Medizintherapie oder immunmodulatorische Medikamente (wie Thymosin, Interferon, Interleukin usw.) mit Antitumorwirkung (gemäß den Anweisungen) erhalten haben;
5. Andere zielgerichtete Therapien (z. B. Tyrosinkinase-Hemmer) überschritten vor der ersten Verabreichung 5 Halbwertszeiten nicht;
6. Zusätzlich zu dem Tumor, den der Proband in die Studie aufgenommen hatte, gab es innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis andere aktive bösartige Erkrankungen. Patienten mit lokal heilbaren Tumoren (die geheilt zu sein scheinen), wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Brust, sind nicht ausgeschlossen.

7. Für Patienten in Kohorte C:

   A) andere pathologische Typen als Plattenepithelkarzinom und adenosquamöses Karzinom aufweisen (z. B. kleinzelliges Karzinom, Adenokarzinom, klarzelliges Karzinom, Sarkom usw.).

   B) Der Prüfarzt stellte fest, dass eine klinisch signifikante Hydronephrose des Nierenbeckens oder Harnleiters vorlag, die nicht durch Nephrostomie oder Harnröhren-Stenting gelindert werden konnte.

8. Vor der ersten Gabe des Studienmedikaments gab es noch Patienten mit AE verursacht durch vorangegangene Antitumortherapie > Grad 1 (CTCAE5.0), mit Ausnahme der AE, die nicht auf ≤ Grad 1 zurückgeführt werden konnten, wie vom Forscher auf der Grundlage klinischer Zustände wie Haarausfall und Müdigkeit festgestellt wurde, und die sich seit langem in einem stabilen Zustand befunden hatten;
9. Größerer chirurgischer Eingriff (wie Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen vor der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments, größerer chirurgischer Eingriff wird hier als Level 3 oder 4 definiert; Personen mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen;
10. Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation, Magen-Darm-Fistel, weiblicher Genitalfistel (wie vesiko-vaginale Fistel, urethrovaginale Fistel, vesiko-zervikale Fistel usw.) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung; Wenn die Perforation oder Fistel behandelt wurde, z. B. durch Entfernung oder Reparatur, und der Prüfarzt feststellt, dass sich die Krankheit erholt hat oder sich in Remission befindet, kann die Aufnahme gestattet werden.
11. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung mit Symptomen, die die Entdeckung oder Behandlung einer arzneimittelbedingten Lungentoxizität während der Studie verhindern können.
12. Patienten mit Tumor-Hirnmetastasen wurden in der Dosiseskalationsphase ausgeschlossen (asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen waren in der Dosiserweiterungsphase zugelassen [asymptomatische Dauer, d. h. stabiler Zustand > 3 Wochen, ohne Strahlentherapie oder Glukokortikoidbehandlung]);
13. Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate eine Blutung aus Ösophagus- oder Magenvarizen hatten oder die vom Prüfarzt als blutungsgefährdet eingestuft wurden;
14. Schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen: Die New York Heart Association-Klassifikation (NYHA) ist Klasse 2 oder höher Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie (in diesem Protokoll definiert als trotz optimaler blutdrucksenkender Mittel Therapie, systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg waren jedoch klinisch signifikant, wie vom Prüfarzt beurteilt);
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (stabile Hypothyreose, die durch eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie mit stabiler Dosis kontrolliert wird, kann eingeschlossen werden);
16. Patienten, die Immunsuppressiva oder eine systemische oder resorbierbare lokale Hormontherapie zu immunsuppressiven Zwecken anwenden (Dosen >10 mg/Tag von Prednison oder einem anderen gleichwertigen Hormon) und das Medikament innerhalb von 2 Wochen vor der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments weiterhin anwenden;
17. Das Vorhandensein klinisch signifikanter aktiver Infektionen, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordern, einschließlich Patienten mit aktiver Tuberkulose;
18. Personen, die mit den folgenden Krankheiten infiziert sind: Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Treponema pallidum-Antikörper positiv; Hepatitis-B-Virusinfektion [Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Core-Antikörper (HBcAb) positiv und HBV-DNA-Test >2000 IE/ml (oder 1×104 Kopien/ml)]; Hepatitis-C-Virusinfektion [HCV-Antikörper und viraler Ribonukleinsäure (HCV-RNA)-Test positiv];
19. Erhaltene lebende / attenuierte Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder planen, während des Studienzeitraums lebende / attenuierte Impfstoffe zu erhalten;
20. Schwere Überempfindlichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern ist bekannt;
21. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Missbrauch psychotroper Substanzen oder Drogenkonsum, von denen angenommen wird, dass sie die Studiencompliance beeinträchtigen;
22. Schwangere oder stillende Frauen;
23. Andere Patienten, die vom Prüfarzt für die Studie als ungeeignet erachtet wurden.