Studie povědomí o hypoglykémii u diabetu 1 (HAD-1)

Hypoglykémie definovaná jako hladina glukózy v krvi ≤ 70 mg/dl je nejčastější akutní komplikací u pacientů s diabetem 1. typu (T1D). Hypoglykémie je doprovázena alarmujícími příznaky způsobenými neuroglykopenií a stimulací autonomního nervového systému způsobenou reakcí kontraregulačních hormonů. Uvědomění si příznaků hypoglykémie pomáhá pacientům rozpoznat hypoglykémii a zahájit samoléčbu. U lidí, kteří zažívají opakující se epizody hypoglykémie, může být kontraregulační hormonální odpověď abnormální, což snižuje vnímání hypoglykémie. Tento stav se nazývá narušené povědomí o hypoglykémii (IAH) a postihuje až 40 % pacientů s T1D. IAH je snížení nebo ztráta schopnosti rozpoznat nízkou hladinu glukózy v krvi a správně reagovat na nástup hypoglykémie. Jde o významný klinický problém u pacientů s T1D. IAH vystavuje pacienty těžké hypoglykémii, která je spojena s poruchou vědomí a poškozením nervových buněk. Proto mohou pacienti s T1D s IAH pociťovat strach z rozvoje hypoglykémie, což často vede k nedodržování pravidel inzulinoterapie, a tím k potížím s dosažením dobré kontroly glykémie. To může vést k chronické hyperglykémii a rozvoji mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací.

Běžné epizody hypoglykémie mohou vést k poruchám ve vývoji a zrání neuronů, což má za následek kognitivní poruchy, strukturální změny v centrálním nervovém systému, nižší úrovně intelektuálních schopností a poruchy chování. Studie MRI u pacientů s T1D a IAH prokázaly mozkové změny včetně šedé hmoty a bílé hmoty. Tyto změny korelují s frekvencí těžké hypoglykémie a v některých oblastech mozku se závažností IAH.

Neuvědomění si hypoglykémie může být také způsobeno přítomností diabetické kardiovaskulární autonomní neuropatie (CAN). CAN je zavedeným faktorem spojeným s těžkou hypoglykémií. Snížením katecholaminové protiregulační reakce na hypoglykémii a také závažnosti autonomních varovných příznaků může CAN přispívat k IAH. American Diabetes Association (ADA) doporučuje screening na CAN u pacientů s poruchou povědomí o hypoglykémii. Vztah mezi CAN a IAH však nebyl dobře stanoven. Jen málo údajů naznačovalo CAN jako možnou příčinu IAH, nicméně další studie u pacientů s T1D vyloučily souvislost CAN s IAH. Olsen a kol. hodnotili vztah IAH s přítomností CAN a periferní neuropatie u skupiny 66 pacientů s 31letou anamnézou T1D. Studie ukázala, že dospělí s IAH ve srovnání s kontrolní skupinou (dospělí s T1D bez IAH) se nelišili ve výskytu CAN a periferní neuropatie. Paes a kol. ve skupině 98 pacientů s 13letým trváním CT1 také nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci CAN mezi pacienty s IAH ve srovnání s pacienty s T1D bez IAH. Potvrdili však vztah mezi věkem, trváním diabetu, počtem závažných hypoglykemických epizod a clearance kreatininu s IAH. Pacienti s IAH měli delší dobu T1D a nižší clearance kreatininu ve srovnání s kontrolní skupinou. Navíc u lidí s narušeným povědomím o hypoglykémii byl počet epizod těžké hypoglykémie vyšší ve srovnání s těmi s normální hypoglykémií.

Jednoduchou a široce používanou metodou hodnocení informovanosti o hypoglykémii je použití ověřených dotazníků, ve kterých pacienti uvádějí konkrétní situace ve svém životě související s hypoglykémií. Jsou známy čtyři dotazníky, které diagnostikují povědomí o hypoglykémii: Gold, Clarke, Pedersen-Bjergaard a HypoA-Q. Výhodou použití výše uvedených dotazníků jako metody hodnocení informovanosti o hypoglykémii je neinvazivnost, žádné/minimální náklady, vykazování zkušeností z aktuálních epizod hypoglykémie, možnost použití u velké populace pacientů a možnost klinické aplikace.

Identifikace faktorů, které ovlivňují IAH, by mohla pomoci upozornit na pacienty ohrožené jejími důsledky. Poté by mohli absolvovat školení o hypoglykémii, edukaci k optimalizaci dávkování inzulinu nebo přísnější kontrolu, kupř. díky použití systémů kontinuálního monitorování glukózy.

Metody:

Observační, jednocentrická studie

1. Zařazení 245 po sobě jdoucích pacientů (ženy a muži starší 18 let) s diabetem 1. typu, s trváním onemocnění > 10 let, hospitalizovaných na klinice vnitřního lékařství a diabetologie, Poznaňská univerzita lékařských věd
2. Hodnocení úrovně informovanosti o hypoglykémii pomocí standardizovaných dotazníků: HYPOA-Q, Clarke, Gold. Toto jsou tři nejčastěji používané škály pro hodnocení IAH. Konečným bodem, tj. zhoršeným hypoglykemickým povědomím, bude jakýkoli abnormální výsledek v jedné z následujících škál indikujících IAH (skóre HYPOA-Q nad mediánem ve studované populaci, Gold a Clarke ≥ 4)
3. Hodnocené faktory z anamnézy - věk, délka trvání diabetu, kouření, fyzická aktivita, počet těžkých hypoglykemií a diabetických ketoacidóz v životě, částečná klinická remise po stanovení diagnózy diabetu, přítomnost komorbidit (hypertenze, hypercholesterolémie), počet hodin spánku, směnnost, způsob inzulinoterapie používaný pacientem, hodnoty A1c z historie posledních 5 let.
4. Hodnocení glykemické kontroly z hlášení ze systémů kontinuálního monitorování glukózy a glukometrů - počet hypoglykemických epizod <54 a ≤70 mg/dl za poslední 4 týdny (odečty glukometru) nebo trvání hypoglykémie, střední glykémie a parametry variability glukózy
5. Denní dávka inzulínu
6. Antropometrická měření: tělesná hmotnost, výška, obvod pasu a boků, složení tělesné hmotnosti
7. Laboratorní vyšetření: provádí se nalačno, odběr cca 8 ml žilní krve a vzorek moči 50-100 ml. Jedná se o testy běžně prováděné v nemocnici k posouzení metabolické kontroly u diabetu 1. typu.
8. Studium akumulace produktů pokročilé glykace ve tkáních na základě úrovně autofluorescence kůže
9. Montreal Cognitive Assessment Scale – nástroj pro screeningové hodnocení mírné kognitivní poruchy. 10minutový test umožňuje posoudit pozornost a koncentraci, exekutivní funkce, paměť, jazyk, zrakové a prostorové funkce, koncepční myšlení, výpočetní schopnosti a orientaci. Maximální počet bodů, které lze získat, je 30. Skóre pod 26 bodů naznačuje kognitivní poruchu.
10. Hypoglycemia Fear Survey - dotazník hodnotící strach z hypoglykémie v posledních čtyřech týdnech.
11. Testy na přítomnost chronických komplikací diabetes mellitus: diabetická retinopatie, diabetické onemocnění ledvin, periferní neuropatie a kardiovaskulární autonomní neuropatie:

Očekávané výsledky:

1. Prevalence IAH v polské populaci u dospělých pacientů s diabetem 1. typu s trváním onemocnění nad 10 let se podle názoru odborníků odhaduje minimálně na 20 %. Předpokládáme N = (literatura říká, že v Polsku může být asi 3,5 milionu diabetických pacientů, z toho asi 10 % je DM1), proto N = 35 000, pak předpokládám, že zlomek p = 20 % a hladina významnosti p = 0,05 a přípustná chyba odhadu e = 5 %, proto je minimální nutné číslo n = 245.
2. Stupnice používané k hodnocení IAH mají různé klinické využití. Škála HYPOA-Q nám umožňuje rozpoznat problém IAH u více pacientů (vyšší citlivost).
3. Stanovení klinických faktorů nezávisle souvisejících s výskytem IAH. Očekávanými nezávislými faktory souvisejícími s IAH jsou věk, trvání onemocnění, celoživotní počet závažných hypoglykemií a diabetické ketoacidózy, trvání hypoglykemie nebo počet hypoglykemií za poslední 4 týdny a makroangiopatie.
4. Stanovení vztahu mezi výskytem IAH a diagnózou srdeční autonomní neuropatie. Očekávané potvrzení existence takového vztahu.
5. Potvrzení vztahu mezi narušeným povědomím o hypoglykémii u dospělých pacientů s diabetem 1. typu a výskytem kognitivní poruchy.