NanoTherm v adjuvantní terapii glioblastoma multiforme (ANCHIALE)

Glioblastoma multiforme (GBM) je nejčastější gliový nádor (gliom). Epidemiologie mozkových gliomů závisí na mnoha faktorech, jako je věk, pohlaví, genetika, prostředí a životní styl.

Podle statistik tvoří ve vyspělých zemích mozkové gliomy asi 2 % všech nádorů. V USA je ročně přibližně 12 000 nových případů mozkových gliomů a v Evropě je to asi 25 000. Průměrný věk jedinců s diagnózou mozkových gliomů je 64 let, ačkoli se mohou vyskytovat ve všech věkových skupinách. Většina případů je však diagnostikována u jedinců ve věku 45 až 70 let. Celosvětová incidence je 3,7/100 000 u mužů a 2,6/100 000 u žen. Vyšší výskyt je pozorován ve vysoce industrializovaných zemích. Odhaduje se, že gliomy tvoří 30 až 40 % všech intrakraniálních nádorů. Přibližně 50 % dospělých gliomů tvoří nejzhoubnější forma – Glioblastoma multiforme G4.

V roce 2009 bylo v Polsku zaznamenáno 1444 nových případů zhoubných nádorů mozku u mužů a 1362 u žen. Muži mají o něco vyšší riziko vzniku mozkových gliomů než ženy. Přítomnost genetických a dědičných faktorů, včetně mutací v genech souvisejících s opravou DNA a kontrolou buněčného cyklu, zvyšuje riziko vzniku gliomů. Rizikové faktory pro rozvoj gliomů zahrnují vystavení ionizujícímu záření a virovým infekcím (CMV), kouření, zneužívání alkoholu, nadváha, nedostatek fyzické aktivity a také vystavení některým chemikáliím, jako jsou pesticidy a rozpouštědla.

Doporučení pro léčbu multiformního glioblastomu zahrnují:

Chirurgické odstranění nádoru jako primární metoda léčby. Bohužel s ohledem na skutečnost, že glioblastoma multiforme je onemocněním celého mozku, není kompletní resekce nádoru možná. Zvažuje se proto použití radioterapie a/nebo chemoterapie. Tato léčba se používá podle tzv. Stuppova protokolu publikovaného v roce 2005 (Stupp et al., 2005).

Radioterapie: Radioterapie se používá ke zničení zbývajících nádorových buněk po odstranění nádoru. Může být použit po operaci nebo jako samostatná léčba, zejména v případech, kdy nelze nádor chirurgicky odstranit. Celková dávka dle Stuppova protokolu je 60 Gy a podává se ve frakcích 2 Gy denně po dobu 5 dnů (pondělí až pátek) po dobu 6 týdnů.

Chemoterapie: Podle Stuppova protokolu se temozolomid používá během radioterapie: 75 mg/m2 tělesného povrchu denně po dobu 7 dnů v týdnu. Po ukončení radioterapie se temozolomid používá jako adjuvantní terapie – 6 cyklů 150-200 mg/m2 tělesného povrchu po dobu 5 dnů každých 28 dní.

Klinické účinky použití Stuppova protokolu však nejsou plně uspokojivé. Dvouleté přežití po plném Stuppově protokolu (radio- a chemoterapie) je 26,5 % pacientů a po použití pouze radioterapie je to 10,4 % pacientů.

Mezi podpůrné léčebné metody používané v léčbě multiformního glioblastomu patří zatím termoterapie – hypertermie a nanoterapie.

Hypertermie zahrnuje:

• použití zvýšené teploty ke zvýšení účinnosti radioterapie a chemoterapie (Jiahang et al., 2013)
• termoablace, kdy použití vysokých teplot - nad 45°C - způsobuje přímé poškození nádorových buněk,
• magnetická hypertermie (MHT), např. NanoTherm® Therapy (NTT), která je v Evropě registrována jako metoda léčby multiformního glioblastomu v případech recidivy nádoru (Mahmoudi et al., 2018) Nanoterapie využívá magnetické nanočástice (MNP), které se používají v diagnostických a terapeutických postupech.

Hypertermie a termoterapie jsou léčebnými metodami studovanými u pacientů s rakovinou (Mahmoudi et al., 2018; Boroon et al., 2018; Gupta et al., 2019; Huang et al., 2017) a magnetická hypertermie indukovaná pomocí nanočástic se stává předmětem stále pokročilejších výzkumů (Mahmoudi et al., 2018; Boroon et al., 2018; Gupta et al., 2019; Grauer et al., 2019; Pinel et al., 2018).

Ve studii fáze III bylo u pacientů s multiformním glioblastomem hodnoceno použití tumor-treating fields (TTF) jako terapie první volby. Nízkoenergetická elektromagnetická pole využívající dlouhé vlny jsou směrována do oblasti nádoru pomocí externích elektrod. Podle zprávy Institutu pro kvalitu a efektivitu ve zdravotnictví (IQWiG) tato metoda vedla k prodloužení celkového přežití pacientů s multiformním glioblastomem o 5 měsíců oproti pacientům léčeným temozolomidem a tolerance léčby byla přijatelné (Stupp et al., 2017; IQWiG 2019).

Na druhou stranu terapie NanoTherm představuje perspektivní formu termoterapie vedoucí k prodloužení přežití, zejména v případech recidivy multiformního glioblastomu. Ve studii Maier-Hauff et al. (Maier-Hauff et al., 2011), bylo prokázáno, že průměrné celkové přežití pacientů podstupujících terapii NanoTherm po recidivě bylo 13,4 měsíce, což bylo déle (P<0,01). než u pacientů léčených podle Stuppova protokolu (6,2 měsíce). Celkové přežití po úvodní diagnóze glioblastoma multiforme bylo také delší (23,2 oproti 14,6 měsíce; P<0,01). Přínos pozorovaný u obou skupin pacientů byl připisován použití terapie NanoTherm.

Mezi vyhledávané nové metody léčby multiformního glioblastomu, které by mohly zvýšit efektivitu současné léčby, je proto terapie NanoTherm postup, který významně zvyšuje přežití a kvalitu života pacientů. Z tohoto důvodu je plánováno provedení této studie, jejímž cílem je zjistit účinnost a toleranci použití nanočástic u cyklické hypertermie jako adjuvantní terapie u pacientů s multiformním glioblastomem.

Hlavním cílem léčby každého pacienta s multiformním glioblastomem je prodloužení doby přežití a zlepšení kvality života. Podle literatury je medián celkového přežití těchto pacientů 9 - 12 měsíců (Barker et al., 2012; Curran et al., 1993; Gupta et al., 2002; Hegi et al., 2008; Laperriere et al. , 2002; Nwokedi a kol., 2002; Paszat a kol., 2001).

Do studie ANCHIALE budou zařazeni pacienti s recidivujícím multiformním glioblastomem WHO G4.

Cíl studie:

Cílem studie ANCHIALE je připravit registr, který umožní hodnocení účinnosti a tolerance použití terapeutického systému NanoTherm u případů recidivujícího multiformního glioblastomu.

Zásady studia:

Během úvodní návštěvy bude provedena kvalifikace pro léčbu s ohledem na kritéria zařazení a vyloučení, tj. indikace a kontraindikace pro systém terapie NanoTherm. Kromě toho bude proveden pohovor, neurologické vyšetření a průzkumy týkající se každodenního fungování a kvality života.

Po kvalifikaci pacienta do studie podstoupí standardní neurochirurgickou operaci zaměřenou na částečné nebo pokud možno úplné odstranění recidivujícího mozkového nádoru. Poté bude na místo odstraněného nádoru aplikován NanoTherm ASI v množství buď 112 nebo 335 mg/ml železných částic. Jedná se o sterilní suspenzi nanočástic oxidu železa ve sterilní vodě, vyznačující se vysokou specifickou schopností absorbovat teplo spojenou s jejími superparamagnetickými vlastnostmi. V místě, kde je aplikována nejtlustší vrstva nanočástic (NanoTherm® ASI), bude implantován katétr umožňující měření a řízení teploty při první aktivaci v magnetickém poli NanoActivator®.

Mezi 6. a 10. dnem po neurochirurgickém výkonu bude provedena standardní počítačová tomografie (CT) hlavy pro rutinní pooperační hodnocení.

Po první aktivaci (10. den po implantaci NanoTherm® ASI) bude katetr odstraněn. Následně bude pacient 6x cyklicky vystaven proměnlivému magnetickému poli NanoActivator® k navození hypertermie, tj. zvýšení teploty místa po odstraněném nádoru a okolních tkání. Aktivace budou provedeny 10., 14., 17., 21., 24. a 28. den. Teplo uvolněné nanočásticemi (NanoTherm® ASI) do okolní tkáně způsobuje destrukci nebo poškození buněk multiformního glioblastomu (hypertermický efekt), čímž se zvyšuje jejich náchylnost k radioterapii a chemoterapii.

Pacient pak bude podroben podrobnému pozorování po dobu 2 let. Pozorování bude zahrnovat návštěvy prováděné 60., 90., 150., 210., 270. a 360. den po operaci a poté každé 3 měsíce až do 2 let po zákroku.

6. - 10., 90., 150., 210., 270. a 360. den po operaci a poté každé 3 měsíce až 2 roky po výkonu bude provedeno CT vyšetření s vyhodnocením účinnosti léčby. Účinky léčby na CT budou analyzovány pomocí škály RANO (Response Assessment in Neuro-oncology).

Při kontrolních návštěvách 60., 90., 150., 210., 270. a 360. den a dále každé 3 měsíce až 2 roky po chirurgickém výkonu neurologické vyšetření, zhodnocení nežádoucích příznaků, počet možných hospitalizací, počet lékařských návštěv bude provedeno klinimetrické hodnocení kvality života (EQ-5D, NanoScale 2) a klinimetrické hodnocení neurologického deficitu a stupně postižení (upravená Rankinova škála, Barthelův index).

Výsledky ze skupiny NanoTherm budou porovnány s pacienty podstupujícími standardní neurochirurgickou léčbu pro výše uvedené účinky.