NanoTherm i adjuverende terapi af Glioblastoma Multiforme (ANCHIALE)

Glioblastoma multiforme (GBM) er den hyppigste gliatumor (gliom). Epidemiologien af ​​hjernegliomer afhænger af mange faktorer såsom alder, køn, genetik, miljø og livsstil.

Ifølge statistikker tegner hjernegliomer sig i udviklede lande for omkring 2% af alle tumorer. I USA er der omkring 12.000 nye tilfælde af hjernegliomer årligt, og i Europa er der omkring 25.000. Gennemsnitsalderen for personer diagnosticeret med hjernegliomer er 64 år, selvom de kan forekomme i alle aldersgrupper. Imidlertid diagnosticeres størstedelen af ​​tilfældene hos personer mellem 45 og 70 år. Den globale incidensrate er 3,7/100.000 for mænd og 2,6/100.000 for kvinder. En højere incidensrate er observeret i højt industrialiserede lande. Det anslås, at gliomer tegner sig for 30 til 40 % af alle intrakranielle tumorer. Cirka 50 % af voksne gliomer er den mest ondartede form - Glioblastoma multiforme G4.

I 2009 blev der registreret 1444 nye tilfælde af maligne hjernetumorer hos mænd og 1362 hos kvinder i Polen. Mænd har en lidt højere risiko for at udvikle hjernegliomer end kvinder. Tilstedeværelsen af ​​genetiske og arvelige faktorer, herunder mutationer i gener relateret til DNA-reparation og cellecykluskontrol, øger risikoen for at udvikle gliomer. Risikofaktorer for udvikling af gliomer omfatter eksponering for ioniserende stråling og virusinfektioner (CMV), rygning, alkoholmisbrug, overvægt, manglende fysisk aktivitet samt eksponering for visse kemikalier såsom pesticider og opløsningsmidler.

Anbefalinger til behandling af Glioblastoma multiforme omfatter:

Kirurgisk fjernelse af tumoren som den primære behandlingsmetode. Desværre, i betragtning af det faktum, at Glioblastoma multiforme er en sygdom i hele hjernen, er fuldstændig tumorresektion ikke mulig. Derfor overvejes brug af strålebehandling og/eller kemoterapi. Denne behandling anvendes efter den såkaldte Stupp-protokol udgivet i 2005 (Stupp et al., 2005).

Strålebehandling: Strålebehandling bruges til at ødelægge de resterende tumorceller efter tumorfjernelsen. Det kan bruges efter operation eller som selvstændig behandling, især i tilfælde hvor tumoren ikke kan fjernes kirurgisk. Den samlede dosis ifølge Stupp-protokollen er 60 Gy og indgives i fraktioner af 2 Gy dagligt i 5 dage (mandag til fredag) i 6 uger.

Kemoterapi: I Stupp-protokollen anvendes temozolomid under strålebehandling: 75 mg/m2 kropsoverfladeareal pr. dag i 7 dage om ugen. Efter afslutning af strålebehandling anvendes temozolomid som adjuverende terapi - 6 cyklusser af 150-200 mg/m2 kropsoverfladeareal i 5 dage hver 28. dag.

De kliniske virkninger af at bruge Stupp-protokollen er dog ikke fuldt ud tilfredsstillende. To-års overlevelsesraten efter den fulde Stupp-protokol (radio- og kemoterapi) er 26,5 % af patienterne, og efter kun brug af strålebehandling er det 10,4 % af patienterne.

Understøttende behandlingsmetoder anvendt i behandlingen af ​​Glioblastoma multiforme omfatter hidtil termoterapi - hypertermi og nanoterapi.

Hypertermi involverer:

• brugen af ​​forhøjet temperatur for at øge effektiviteten af ​​radio- og kemoterapi (Jiahang et al., 2013)
• termoablation, hvor brugen af ​​høje temperaturer - over 45°C - forårsager direkte skade på tumorceller,
• magnetisk hypertermi (MHT), f.eks. NanoTherm® Therapy (NTT), som er blevet registreret i Europa som en metode til behandling af Glioblastoma multiforme i tilfælde af tumortilbagefald (Mahmoudi et al., 2018) Nanoterapi anvender magnetiske nanopartikler (MNP), som bruges i diagnostiske og terapeutiske procedurer.

Hypertermi og termoterapi har været behandlingsmetoder undersøgt hos cancerpatienter (Mahmoudi et al., 2018; Boroon et al., 2018; Gupta et al., 2019; Huang et al., 2017), og magnetisk hypertermi induceret ved hjælp af nanopartikler er ved at blive genstand for stadig mere avanceret forskning (Mahmoudi et al., 2018; Boroon et al., 2018; Gupta et al., 2019; Grauer et al., 2019; Pinel et al., 2018).

I et fase III-studie blev brugen af ​​tumor-treating fields (TTF) evalueret som en førstelinjebehandling hos patienter med Glioblastoma multiforme. Elektromagnetiske felter med lav effekt ved hjælp af lange bølger rettes mod tumorområdet ved hjælp af eksterne elektroder. Ifølge rapporten fra Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) resulterede denne metode i en 5-måneders forlængelse af den samlede overlevelse af patienter med Glioblastoma multiforme sammenlignet med patienter behandlet med temozolomid, og tolerancen af ​​behandlingen var acceptabelt (Stupp et al., 2017; IQWiG 2019).

På den anden side repræsenterer NanoTherm-terapi en lovende form for termoterapi, der fører til en forlængelse af overlevelsen, især i tilfælde af Glioblastoma multiforme-tilbagefald. I undersøgelsen af ​​Maier-Hauff et al. (Maier-Hauff et al., 2011) blev det vist, at den gennemsnitlige samlede overlevelse for patienter, der fik NanoTherm-behandling efter recidiv, var 13,4 måneder, hvilket var længere (P<0,01) end hos patienter behandlet efter Stupp-protokollen (6,2 måneder). Den samlede overlevelse efter den indledende diagnose af Glioblastoma multiforme var også længere (23,2 versus 14,6 måneder; P<0,01). Den fordel, der blev observeret i begge grupper af patienter, blev tilskrevet brugen af ​​NanoTherm-terapi.

Blandt de eftertragtede nye metoder til behandling af Glioblastoma multiforme, der kan øge effektiviteten af ​​den nuværende behandling, er NanoTherm-terapi derfor en procedure, der markant øger patienternes overlevelse og livskvalitet. Af denne grund er det planlagt at gennemføre denne undersøgelse, hvis formål er at bestemme effektiviteten og tolerancen af ​​at bruge nanopartikler ved cyklisk hypertermi som adjuverende terapi hos patienter med Glioblastoma multiforme.

Hovedmålet med behandlingen for hver patient med Glioblastoma multiforme er at forlænge overlevelsestiden og forbedre livskvaliteten. Ifølge litteraturen er den gennemsnitlige samlede overlevelse for disse patienter 9-12 måneder (Barker et al., 2012; Curran et al., 1993; Gupta et al., 2002; Hegi et al., 2008; Laperriere et al. , 2002; Nwokedi et al., 2002; Paszat et al., 2001).

Patienter med recidiverende glioblastoma multiforme WHO G4 vil blive inkluderet i ANCHIALE-studiet.

Studiemål:

Formålet med ANCHIALE-studiet er at udarbejde et register, der giver mulighed for evaluering af effektiviteten og tolerancen ved brug af NanoTherm-terapisystemet i tilfælde af recidiverende glioblastoma multiforme.

Studieprincipper:

Under det indledende besøg vil der blive foretaget en kvalificering til behandling under hensyntagen til inklusions- og eksklusionskriterierne, dvs. indikationer og kontraindikationer for NanoTherm-terapisystemet. Derudover vil der blive gennemført en samtale, neurologisk undersøgelse og undersøgelser vedrørende daglig funktion og livskvalitet.

Efter at have kvalificeret en patient til undersøgelsen, vil han eller hun gennemgå standard neurokirurgisk operation, der sigter mod delvis eller om muligt fuldstændig fjernelse af den tilbagevendende hjernetumor. Derefter, i stedet for den fjernede tumor, vil NanoTherm ASI blive administreret i en mængde på enten 112 eller 335 mg/ml jernpartikler. Dette er en steril suspension af jernoxidnanopartikler i sterilt vand, kendetegnet ved en høj specifik evne til at absorbere varme forbundet med dets superparamagnetiske egenskaber. På det sted, hvor det tykkeste lag af nanopartikler (NanoTherm® ASI) påføres, vil et kateter blive implanteret, som giver mulighed for måling og kontrol af temperaturen under den første aktivering i magnetfeltet i NanoActivator®.

Mellem den 6. og 10. dag efter det neurokirurgiske indgreb vil der blive udført en standard computeriseret tomografi (CT) scanning af hovedet til rutinemæssig postoperativ evaluering.

Efter den første aktivering (10. dag efter implantation af NanoTherm® ASI) vil kateteret blive fjernet. Efterfølgende, cyklisk, i 6 gange, vil patienten blive udsat for det variable magnetfelt af NanoActivator® for at inducere hypertermi, dvs. øge temperaturen på stedet efter den fjernede tumor og det omgivende væv. Aktiveringer vil blive udført på den 10., 14., 17., 21., 24. og 28. dag. Den varme, som nanopartiklerne (NanoTherm® ASI) frigiver til det omgivende væv, forårsager ødelæggelse eller beskadigelse af cellerne i glioblastoma multiforme (hypertermieffekt), hvilket øger deres modtagelighed for strålebehandling og kemoterapi.

Patienten vil derefter blive udsat for detaljeret observation i 2 år. Observation vil omfatte besøg udført på den 60., 90., 150., 210., 270. og 360. dag efter operationen og derefter hver 3. måned op til 2 år efter proceduren.

Den 6. - 10., 90., 150., 210., 270. og 360. dag efter operationen, og derefter hver 3. måned op til 2 år efter proceduren, vil der blive udført en CT-scanning med en evaluering af behandlingens effektivitet. Behandlingseffekterne på CT vil blive analyseret ved hjælp af RANO-skalaen (Response Assessment in Neuro-oncology).

Under opfølgningsbesøg på den 60., 90., 150., 210., 270. og 360. dag og derefter hver 3. måned op til 2 år efter det kirurgiske indgreb, en neurologisk undersøgelse, vurdering af uønskede symptomer, antal potentielle indlæggelser, antal af lægebesøg, vil der blive foretaget klinisk vurdering vedrørende livskvalitet (EQ-5D, NanoScale 2), og klinisk vurdering vedrørende neurologisk underskud og grad af invaliditet (modificeret Rankin-skala, Barthel-indeks).

Resultaterne fra NanoTherm-gruppen vil blive sammenlignet med patienter, der gennemgår standard neurokirurgisk behandling for ovennævnte effekter.