NanoTherm a Glioblastoma Multiforme adjuváns terápiájában (ANCHIALE)

A glioblastoma multiforme (GBM) a leggyakoribb gliatumor (glioma). Az agyi gliomák epidemiológiája számos tényezőtől függ, mint például az életkor, a nem, a genetika, a környezet és az életmód.

A statisztikák szerint a fejlett országokban az agyi gliomák az összes daganat körülbelül 2% -át teszik ki. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 12 000 új agygliómás esetet regisztrálnak, Európában pedig körülbelül 25 000 esetet. Az agyi gliomával diagnosztizált egyének átlagéletkora 64 év, bár minden korcsoportban előfordulhatnak. Az esetek többségét azonban 45 és 70 év közötti egyénekben diagnosztizálják. A globális előfordulási arány 3,7/100 000 a férfiaknál és 2,6/100 000 a nőknél. Magasabb előfordulási arány figyelhető meg a magasan iparosodott országokban. Becslések szerint a gliomák az összes intrakraniális daganat 30-40%-át teszik ki. A felnőttkori gliómák körülbelül 50%-a a legrosszindulatúbb forma - a Glioblastoma multiforme G4.

2009-ben Lengyelországban 1444 új rosszindulatú agydaganatot regisztráltak férfiaknál és 1362-t nőknél. A férfiaknál valamivel nagyobb az agyi gliomák kialakulásának kockázata, mint a nőknél. A genetikai és örökletes tényezők jelenléte, beleértve a DNS-javítással és a sejtciklus szabályozásával kapcsolatos gének mutációit, növeli a gliómák kialakulásának kockázatát. A gliómák kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik az ionizáló sugárzás és a vírusfertőzések (CMV), a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a túlsúly, a fizikai aktivitás hiánya, valamint bizonyos vegyi anyagoknak, például növényvédő szereknek és oldószereknek való kitettség.

A Glioblastoma multiforme kezelésére vonatkozó ajánlások a következők:

A daganat sebészeti eltávolítása, mint elsődleges kezelési módszer. Sajnos, figyelembe véve azt a tényt, hogy a Glioblastoma multiforme az egész agy betegsége, a tumor teljes eltávolítása nem lehetséges. Ezért megfontolandó a sugárterápia és/vagy a kemoterápia alkalmazása. Ezt a kezelést a 2005-ben kiadott ún. Stupp protokoll szerint alkalmazzák (Stupp et al., 2005).

Sugárterápia: A sugárterápiát a daganat eltávolítása után a megmaradt daganatsejtek elpusztítására használják. Alkalmazható műtét után vagy önálló kezelésként, különösen olyan esetekben, amikor a daganat műtéti úton nem távolítható el. A Stupp protokoll szerinti teljes dózis 60 Gy, és napi 2 Gy-os frakciókban adjuk be 5 napon keresztül (hétfőtől péntekig) 6 héten keresztül.

Kemoterápia: A Stupp protokoll szerint a temozolomidot sugárterápia során alkalmazzák: 75 mg/testfelület m2 naponta, heti 7 napon keresztül. A sugárterápia befejezése után a temozolomidot adjuváns terápiaként alkalmazzák - 6 ciklus 150-200 mg/m2 testfelülettel 5 napon keresztül, 28 naponként.

A Stupp protokoll használatának klinikai hatásai azonban nem teljesen kielégítőek. A teljes Stupp-protokoll (sugár- és kemoterápia) után a kétéves túlélési arány a betegek 26,5%-a, csak sugárterápia alkalmazása után pedig a betegek 10,4%-a.

A Glioblastoma multiforme kezelésében eddig alkalmazott támogató kezelési módszerek közé tartozik a termoterápia - hipertermia és nanoterápia.

A hipertermia magában foglalja:

• az emelt hőmérséklet alkalmazása a sugár- és kemoterápia hatékonyságának növelésére (Jiahang et al., 2013)
• termoabláció, amelyben a magas - 45°C feletti - hőmérséklet alkalmazása a daganatsejtek közvetlen károsodását okozza,
• mágneses hipertermia (MHT), pl. NanoTherm® Therapy (NTT), amelyet Európában a Glioblastoma multiforme kezelési módszereként regisztráltak daganat kiújulása esetén (Mahmoudi et al., 2018) A nanoterápia mágneses nanorészecskéket (MNP) használ, amelyeket diagnosztikai és terápiás eljárásokban használnak.

A hipertermiát és a hőterápiát vizsgálták daganatos betegek kezelési módszerei (Mahmoudi és mtsai, 2018; Boroon és mtsai, 2018; Gupta és mtsai, 2019; Huang és mtsai, 2017), a nanorészecskék segítségével kiváltott mágneses hipertermia pedig egyre inkább a egyre fejlettebb kutatások tárgya (Mahmoudi et al., 2018; Boroon és mtsai, 2018; Gupta et al., 2019; Grauer és mtsai, 2019; Pinel és mtsai, 2018).

Egy III. fázisú vizsgálatban a tumor-kezelő terek (TTF) alkalmazását első vonalbeli terápiaként értékelték Glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegeknél. A kis teljesítményű elektromágneses mezőket hosszú hullámok segítségével külső elektródák segítségével irányítják a daganat területére. Az Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) jelentése szerint ez a módszer 5 hónappal meghosszabbította a Glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegek teljes túlélését a temozolomiddal kezelt betegekhez képest, és a kezelés toleranciája elfogadható (Stupp et al., 2017; IQWiG 2019).

Másrészt a NanoTherm terápia a hőterápia ígéretes formája, amely a túlélés meghosszabbításához vezet, különösen a Glioblastoma multiforme kiújulása esetén. Maier-Hauff et al. (Maier-Hauff et al., 2011) kimutatták, hogy a NanoTherm-kezelésben részesülő betegek átlagos túlélése a kiújulás után 13,4 hónap volt, ami hosszabb (P<0,01) mint a Stupp protokoll szerint kezelt betegeknél (6,2 hónap). A Glioblastoma multiforme kezdeti diagnózisát követően a teljes túlélés is hosszabb volt (23,2 versus 14,6 hónap; p<0,01). A mindkét betegcsoportban megfigyelt előny a NanoTherm terápia alkalmazásának tulajdonítható.

Ezért a Glioblastoma multiforme kezelésében a keresett új módszerek közül, amelyek a jelenlegi kezelés hatékonyságát növelhetik, a NanoTherm terápia olyan eljárás, amely jelentősen növeli a betegek túlélését és életminőségét. Emiatt tervezzük ennek a vizsgálatnak a lefolytatását, melynek célja a nanorészecskék ciklikus hipertermiában adjuváns terápiaként való alkalmazásának hatékonyságának és toleranciájának meghatározása Glioblastoma multiforme betegeknél.

A Glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegek kezelésének fő célja a túlélési idő meghosszabbítása és az életminőség javítása. A szakirodalom szerint ezeknek a betegeknek a teljes túlélési átlaga 9-12 hónap (Barker és mtsai, 2012; Curran és mtsai, 1993; Gupta et al., 2002; Hegi és mtsai, 2008; Laperriere et al.). , 2002; Nwokedi et al., 2002; Paszat és mtsai, 2001).

A WHO G4 visszatérő glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegeket bevonják az ANCHIALE-vizsgálatba.

Tanulmányi cél:

Az ANCHIALE vizsgálat célja egy olyan regiszter elkészítése, amely lehetővé teszi a NanoTherm terápiás rendszer hatékonyságának és toleranciájának értékelését visszatérő glioblastoma multiforme esetén.

Tanulmányi alapelvek:

Az első látogatás során a kezelésre való minősítést végzik, figyelembe véve a NanoTherm terápiás rendszer befogadási és kizárási kritériumait, azaz a javallatokat és ellenjavallatokat. Emellett interjút, neurológiai vizsgálatot, valamint felméréseket végeznek a mindennapi működésről és az életminőségről.

Miután a pácienst minősítették a vizsgálatra, normál idegsebészeti műtéten esik át, amelynek célja a visszatérő agydaganat részleges vagy lehetőség szerint teljes eltávolítása. Ezután az eltávolított daganat helyére NanoTherm ASI-t adnak be 112 vagy 335 mg/ml vasrészecske mennyiségben. Ez vas-oxid nanorészecskék steril vízben készült steril szuszpenziója, amelyet szuperparamágneses tulajdonságainak köszönhetően nagy fajlagos hőelnyelő képesség jellemez. Azon a helyen, ahol a nanorészecskék legvastagabb rétegét (NanoTherm® ASI) alkalmazzák, egy katétert ültetnek be, amely lehetővé teszi a hőmérséklet mérését és szabályozását a NanoActivator® mágneses mezőjében történő első aktiváláskor.

Az idegsebészeti beavatkozást követő 6. és 10. nap között a fej standard számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálata történik a rutin posztoperatív értékeléshez.

Az első aktiválás után (10. nappal a NanoTherm® ASI beültetése után) a katétert eltávolítják. Ezt követően ciklikusan, 6 alkalommal a pácienst a NanoActivator® változtatható mágneses mezőjének vetik alá, hogy hipertermiát idézzen elő, azaz növelje az eltávolított daganat és a környező szövetek helyének hőmérsékletét. Az aktiválás a 10., 14., 17., 21., 24. és 28. napon történik. A nanorészecskék (NanoTherm® ASI) által a környező szövetekbe felszabaduló hő a glioblastoma multiforme sejtjeinek pusztulását vagy károsodását okozza (hipertermia hatás), növelve a sugár- és kemoterápia iránti fogékonyságukat.

Ezt követően a beteget 2 évig részletes megfigyelésnek vetik alá. A megfigyelés magában foglalja a műtétet követő 60., 90., 150., 210., 270. és 360. napon, majd a beavatkozást követő 2 évig 3 havonta végzett vizsgálatokat.

A műtétet követő 6. - 10., 90., 150., 210., 270. és 360. napon, majd a műtétet követő 2 évig 3 havonta CT-vizsgálatot végeznek a kezelés hatékonyságának értékelésével. A kezelés CT-re gyakorolt ​​hatását a RANO skála (Response Assessment in Neuro-oncology) segítségével elemzik.

A 60., 90., 150., 210., 270. és 360. napon, majd a műtétet követő 2 évig 3 havonta neurológiai vizsgálat, a nemkívánatos tünetek felmérése, az esetleges kórházi kezelések száma, szám Az orvosi vizitek számát, az életminőség klinikai értékelését (EQ-5D, NanoScale 2), valamint a neurológiai hiány és a fogyatékosság fokának klinikai értékelését (módosított Rankin-skála, Barthel-index) végzik.

A NanoTherm csoport eredményeit a fent említett hatások miatt szokásos idegsebészeti kezelésen átesett betegekkel hasonlítják össze.