Vliv antihypertenzní terapie na riziko recidivy rakoviny vaječníků pro hypertenzi spojenou s bevacizumabem (IATRO)

Antiangiogenní terapie, jako je bevacizumab, významně zlepšily možnosti léčby různých druhů rakoviny, včetně gynekologických typů. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka zacílená na všechny formy lidského vaskulárního endoteliálního růstového faktoru-A (VEGF), který je nezbytný pro angiogenezi ve zdravých a rakovinných tkáních. Tento lék inhibuje angiogenezi primárně tím, že blokuje VEGF v aktivaci jeho receptorů, VEGFR, na endoteliálních buňkách, čímž omezuje růst nádoru přerušením jejich krevního zásobení a napomáhá účinnosti cytotoxických léků snížením nádorového intersticiálního tlaku a abnormálních krevních cév.

U pokročilého ovariálního karcinomu bylo zjištěno, že bevacizumab zlepšuje medián přežití bez progrese na 4 měsíce. Zaměření na cévy nádoru však nakonec změní vaskulaturu pacientů, což vede k hypertenzi u 2 až 19 % pacientů podle metaanalýzy. Inhibice dráhy VEGF-VEGFR může způsobit hypertenzi inhibicí produkce oxidu dusnatého v arteriální stěně nebo zředěním kapilár a zvýšeným afterloadem. Několik retrospektivních studií podporuje korelaci mezi výskytem hypertenze spojené s bevacizumabem (BIH) a výsledky, přičemž zdůrazňuje souvislost mezi nádorem a vaskulaturou pacienta. Hypertenze spojená s bevacizumabem však může v některých vzácných případech vést k závažným nežádoucím kardiovaskulárním příhodám (MACE).

Pro kontrolu této nežádoucí reakce bylo navrženo několik léčebných postupů. Byly navrženy blokátory kalciových kanálů (CCB), jako je amlodipin, a nabízejí způsob kontroly hypertenze související s bevacizumabem. Inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACEi), které se zaměřují na systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ke kontrole hypertenze, by také mohly představovat zajímavou možnost a mohly by být účinnější.

Existuje však opatrnost proti použití CCB a ACEis, protože bylo prokázáno, že nifedipin indukuje sekreci VEGF in vitro, a ACEi (enalapril a perindopril) byly v kazuistice spojeny se zvýšením CA125.

Současné pokyny se liší v preferované třídě léků pro počáteční léčbu antiangiogenní hypertenze. Pokyny Evropské kardiologické společnosti (ESC) upřednostňují ACEis jako léčbu první linie, zatímco pokyny pro gynekologické karcinomy navrhují CCB pro léčbu BIH u pacientek bez dalších komorbidit. Tento rozpor zdůrazňuje potřebu přímého srovnání onkologických a kardiologických výsledků v tomto kontextu.

Randomizované kontrolované studie (RCT), přestože jsou zlatým standardem, čelí praktickým a finančním omezením, která mohou omezit jejich použití. Při absenci RCT mohou observační data sloužit jako zásadní alternativa pro odhad kauzálních účinků v reálném světě. Observační studie však přicházejí s problémy, jako jsou matoucí faktory kvůli nedostatku randomizace a riziku zkreslení nesmrtelného času. Nedávným pokrokem v řešení těchto problémů je použití emulovaných studií, které se snaží replikovat podmínky cílové RCT. Tento přístup, využívající metody přizpůsobení skóre sklonu, se ukázal jako slibný při získávání nejvyšší úrovně důkazů z pozorovaných dat. SNDS, která pokrývá 98,8 % francouzské populace, nabízí rozsáhlé a podrobné demografické údaje, údaje o zdravotním stavu a využití zdravotní péče, což umožňuje důkladnou a reprezentativní analýzu výsledků zdravotní péče v onkologii.

V této studii, aby bylo možné řešit naměřené zmatení na začátku, bude vytvořena přesná kopie záznamu každého pacienta a přidělena každému rameni studie, čímž se zajistí identické základní charakteristiky napříč studijními skupinami. Klony budou uměle cenzurovány, když se jejich pozorované trajektorie odchýlí od léčebné strategie ramene, ke kterému byly přiřazeny. Tato informativní umělá cenzura zavádí zkreslení výběru v čase, které bude řešeno pomocí vah inverzní pravděpodobnosti cenzury (IPC). Standardizované průměrné rozdíly (SMD) budou odvozeny pro posouzení kvality úpravy po vážení IPC.

Průměrný léčebný účinek podle protokolu (ATE) bude odhadnut pomocí jednoletých a tříletých rozdílů v pravděpodobnosti PFS a tříletého omezeného průměrného přežití (RMST) v IPC vážené populaci. To bude vizuálně hodnoceno pomocí vážených Kaplan-Meierových křivek přežití. Podobné kroky budou provedeny pro celkové přežití (OS) po jednom, třech a pěti letech pro rozdíly v pravděpodobnosti přežití a po pěti letech pro RMST.

Tato studie se zaměřuje na srovnání účinků antihypertenziv – ACEi vs. CCB – na riziko relapsu u pacientek podstupujících adjuvantní udržovací léčbu bevacizumabem pro karcinom ovaria po operaci debulkingu. Využívá emulaci klinické studie využívající data z francouzského národního systému zdravotních dat (SNDS). Sekundární cíle budou zahrnovat zkoumání kauzálního dopadu těchto antihypertenzních tříd na celkové přežití, incidenci MACE a dobu do selhání léčby.