Indvirkning af antihypertensiv terapi på gentagelsesrisiko for ovariecancer for Bevacizumab-associeret hypertension (IATRO)

Antiangiogene terapier, såsom bevacizumab, har væsentligt forbedret behandlingslandskabet for forskellige kræftformer, herunder gynækologiske typer. Bevacizumab er et humaniseret monoklonalt IgG1-antistof rettet mod alle former for human vaskulær endotelvækstfaktor-A (VEGF), der er afgørende for angiogenese i sundt og kræftvæv. Dette lægemiddel hæmmer angiogenese primært ved at blokere VEGF i at aktivere dets receptorer, VEGFR, på endotelceller, og dermed begrænse tumorvækst ved at afbryde deres blodforsyning og hjælpe effektiviteten af ​​cytotoksiske lægemidler ved at reducere tumorinterstitielt tryk og unormale blodkar.

For fremskreden ovariecancer blev bevacizumab fundet at forbedre den mediane progressionsfri overlevelse på 4 måneder. Målretning af tumorkar vil dog i sidste ende modificere patienternes vaskulatur, hvilket fører til hypertension hos 2 til 19 % af patienterne ifølge en metaanalyse. Hæmning af VEGF-VEGFR-vejen kan forårsage hypertension ved at hæmme produktionen af ​​nitrogenoxid i arterievæggen eller ved kapillær sjældenhed og øget afterload. Adskillige retrospektive undersøgelser understøtter en sammenhæng mellem forekomsten af ​​en bevacizumab-associeret hypertension (BIH) og resultater, hvilket fremhæver sammenhængen mellem tumor og patientens vaskulatur. Imidlertid kan bevacizumab-associeret hypertension i nogle sjældne tilfælde føre til alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE).

Flere behandlinger er blevet foreslået for at kontrollere denne bivirkning. Calciumkanalblokkere (CCB'er) såsom amlodipin er blevet foreslået og tilbyder en måde at kontrollere bevacizumab-associeret hypertension på. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEi), som retter sig mod renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) for at kontrollere hypertension, kunne også udgøre en interessant mulighed og kunne være mere effektiv.

Der er dog både forsigtighed med brugen af ​​CCB'er og ACE'er, da nifedipin har vist sig at inducere VEGF-sekretion in vitro, og ACEi (enalapril og perindopril) er blevet forbundet i en case-rapport med CA125-stigning.

Nuværende retningslinjer varierer afhængigt af den foretrukne medicinklasse til indledende behandling af antiangiogen-associeret hypertension. European Society of Cardiology (ESC) retningslinjer favoriserer ACEis som førstelinjebehandling, hvorimod retningslinjer for gynækologiske kræftformer foreslår CCB'er til håndtering af BIH hos patienter uden andre komorbiditeter. Denne uoverensstemmelse fremhæver behovet for direkte sammenligninger af onkologiske og kardiologiske resultater i denne sammenhæng.

Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er), på trods af at de er guldstandarden, står over for praktiske og økonomiske begrænsninger, der kan begrænse deres brug. I mangel af RCT kan observationsdata tjene som et afgørende alternativ til at estimere årsagsvirkninger i den virkelige verden. Observationsstudier kommer dog med udfordringer, såsom forvirrende faktorer på grund af manglen på randomisering og risikoen for udødelig-tids-bias. Et nyligt fremskridt med hensyn til at løse disse udfordringer er brugen af ​​emulerede forsøg, som stræber efter at replikere betingelserne for en mål-RCT. Denne tilgang, der anvender tilbøjelighedsscore-justeringsmetoder, har vist lovende at udtrække det højeste niveau af beviser fra observationsdata. SNDS, der dækker 98,8% af den franske befolkning, tilbyder omfattende og detaljerede data om demografi, helbredstilstand og sundhedsudnyttelse, hvilket muliggør en grundig og repræsentativ analyse af sundhedsresultater inden for onkologi.

I denne undersøgelse vil der blive oprettet en nøjagtig kopi af hver patients journal for at imødegå målt forvirring ved baseline, som tildeles hver arm af undersøgelsen, hvilket sikrer identiske baseline-karakteristika på tværs af undersøgelsesgrupperne. Kloner vil blive kunstigt censureret, når deres observerede baner afveg fra behandlingsstrategien for den arm, de blev tildelt. Denne informative kunstige censur introducerer selektionsbias over tid, som vil blive behandlet ved hjælp af inverse probability of censoring (IPC) vægte. Standardiserede middeldifferencer (SMD'er) vil blive udledt for at vurdere justeringskvaliteten efter IPC-vægtning.

Den gennemsnitlige behandlingseffekt pr. protokol (ATE) vil blive estimeret ved et- og tre-års forskelle i PFS-sandsynlighed og tre-års begrænset gennemsnitlig overlevelsestid (RMST) forskelle i den IPC-vægtede population. Dette vil blive vurderet visuelt ved hjælp af vægtede Kaplan-Meier overlevelseskurver. Lignende trin vil blive udført for overordnet overlevelse (OS) efter et, tre og fem år for sandsynlighedsforskelle i overlevelse og efter fem år for RMST.

Denne undersøgelse fokuserer på at sammenligne virkningerne af antihypertensiva - ACEi vs CCB'er - på risikoen for tilbagefald hos patienter, der gennemgår adjuverende vedligeholdelsesbehandling med bevacizumab mod ovariecancer efter debulking-operation. Den anvender en emulering af et klinisk forsøg med data fra det franske nationale sundhedsdatasystem (SNDS). Sekundære mål vil omfatte undersøgelse af årsagsvirkningen af ​​disse antihypertensive klasser på den samlede overlevelse, forekomsten af ​​MACE og tiden til behandlingssvigt.