Einfluss einer blutdrucksenkenden Therapie auf das Rezidivrisiko von Eierstockkrebs bei Bevacizumab-assoziierter Hypertonie (IATRO)

Antiangiogene Therapien wie Bevacizumab haben die Behandlungslandschaft verschiedener Krebsarten, einschließlich gynäkologischer Formen, erheblich verbessert. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der auf alle Formen des menschlichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF) abzielt, der für die Angiogenese in gesunden und krebsartigen Geweben essentiell ist. Dieses Medikament hemmt die Angiogenese vor allem dadurch, dass es VEGF daran hindert, seine Rezeptoren, VEGFR, auf Endothelzellen zu aktivieren, wodurch das Tumorwachstum begrenzt wird, indem die Blutversorgung unterbrochen wird, und die Wirksamkeit zytotoxischer Medikamente durch die Reduzierung des interstitiellen Tumordrucks und abnormaler Blutgefäße unterstützt wird.

Bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs verbesserte Bevacizumab das mittlere progressionsfreie Überleben von 4 Monaten. Allerdings verändert die gezielte Behandlung von Tumorgefäßen letztendlich das Gefäßsystem der Patienten, was laut einer Metaanalyse bei 2 bis 19 % der Patienten zu Bluthochdruck führt. Die Hemmung des VEGF-VEGFR-Signalwegs kann Bluthochdruck verursachen, indem sie die Produktion von Stickoxid in der Arterienwand hemmt oder durch Kapillarverdünnung und erhöhte Nachlast. Mehrere retrospektive Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Bevacizumab-assoziierten Hypertonie (BIH) und den Ergebnissen und verdeutlichen den Zusammenhang zwischen Tumor und Gefäßsystem des Patienten. Allerdings kann Bevacizumab-assoziierter Bluthochdruck in einigen seltenen Fällen zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) führen.

Zur Kontrolle dieser Nebenwirkung wurden mehrere Behandlungen vorgeschlagen. Kalziumkanalblocker (CCBs) wie Amlodipin wurden vorgeschlagen und bieten eine Möglichkeit, den mit Bevacizumab verbundenen Bluthochdruck zu kontrollieren. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi), die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) abzielen, um Bluthochdruck zu kontrollieren, könnten ebenfalls eine interessante Option darstellen und könnten effizienter sein.

Es besteht jedoch Vorsicht vor der Verwendung von CCBs und ACEis, da Nifedipin nachweislich die VEGF-Sekretion in vitro induziert und ACEi (Enalapril und Perindopril) in einem Fallbericht mit einem CA125-Anstieg in Verbindung gebracht wurden.

Die aktuellen Leitlinien unterscheiden sich hinsichtlich der bevorzugten Medikamentenklasse für die Erstbehandlung der antiangiogenetischen Hypertonie. Die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) bevorzugen ACEis als Erstbehandlung, während Leitlinien für gynäkologische Krebserkrankungen CCBs für die Behandlung von BIH bei Patienten ohne andere Komorbiditäten vorschlagen. Diese Diskrepanz unterstreicht die Notwendigkeit direkter Vergleiche der onkologischen und kardiologischen Ergebnisse in diesem Zusammenhang.

Obwohl randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) der Goldstandard sind, unterliegen sie praktischen und finanziellen Einschränkungen, die ihren Einsatz einschränken können. In Ermangelung einer RCT können Beobachtungsdaten als entscheidende Alternative zur Abschätzung realer kausaler Auswirkungen dienen. Allerdings sind Beobachtungsstudien mit Herausforderungen verbunden, wie z. B. Störfaktoren aufgrund der fehlenden Randomisierung und dem Risiko einer Unsterblichkeitsverzerrung. Ein neuer Fortschritt bei der Bewältigung dieser Herausforderungen ist die Verwendung emulierter Studien, die darauf abzielen, die Bedingungen einer Ziel-RCT nachzubilden. Dieser Ansatz, der Propensity-Score-Anpassungsmethoden verwendet, hat sich als vielversprechend erwiesen, wenn es darum geht, aus Beobachtungsdaten das höchste Maß an Evidenz zu extrahieren. Das SNDS, das 98,8 % der französischen Bevölkerung abdeckt, bietet umfangreiche und detaillierte Daten zu Bevölkerung, Gesundheitszustand und Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung und ermöglicht so eine gründliche und repräsentative Analyse der Gesundheitsergebnisse in der Onkologie.

In dieser Studie wird zur Behebung gemessener Störfaktoren zu Studienbeginn eine exakte Kopie der Patientenakte erstellt und jedem Teil der Studie zugeordnet, um identische Ausgangsmerkmale in allen Studiengruppen sicherzustellen. Klone werden künstlich zensiert, wenn ihre beobachteten Flugbahnen von der Behandlungsstrategie des Arms, dem sie zugewiesen wurden, abweichen. Diese informative künstliche Zensur führt im Laufe der Zeit zu einer Selektionsverzerrung, die mithilfe von IPC-Gewichten (Inverse Probability of Censoring) angegangen werden soll. Zur Beurteilung der Anpassungsqualität nach der IPC-Gewichtung werden standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMDs) abgeleitet.

Der durchschnittliche Behandlungseffekt (ATE) pro Protokoll wird anhand der ein- und dreijährigen Unterschiede in der PFS-Wahrscheinlichkeit und der dreijährigen eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (RMST) in der IPC-gewichteten Population geschätzt. Dies wird anhand gewichteter Kaplan-Meier-Überlebenskurven visuell beurteilt. Ähnliche Schritte werden für das Gesamtüberleben (OS) nach einem, drei und fünf Jahren für Überlebenswahrscheinlichkeitsunterschiede und nach fünf Jahren für RMST durchgeführt.

Diese Studie konzentriert sich auf den Vergleich der Auswirkungen von blutdrucksenkenden Medikamenten – ACEi vs. CCBs – auf das Rückfallrisiko bei Patienten, die sich nach einer Debulking-Operation einer adjuvanten Erhaltungstherapie mit Bevacizumab gegen Eierstockkrebs unterziehen. Es verwendet die Nachbildung einer klinischen Studie unter Verwendung von Daten aus dem französischen Nationalen Gesundheitsdatensystem (SNDS). Zu den sekundären Zielen gehört die Untersuchung der kausalen Auswirkungen dieser blutdrucksenkenden Klassen auf das Gesamtüberleben, die Inzidenz von MACE und die Zeit bis zum Versagen der Behandlung.