Léčba inhibitorem TKI Plus PD-1 pro pokročilou pMMR/MSS kolorektální karcinom řízená ctDNA

Kritéria zahrnutí:

1. Věkové rozmezí od 18 do 80 let.
2. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
3. Histologicky potvrzený pokročilý nebo recidivující kolorektální adenokarcinom.
4. Potvrzená normální exprese chybných opravných proteinů (pMMR) imunohistochemicky nebo mikrosatelitně stabilní (MSS) pomocí PCR/sekvenování nové generace.
5. Krevní ctDNA maxVAF < 6,5 % podle detekce NGS. vzorky krve o objemu 8-10 ml je třeba odebrat od kvalifikované testovací společnosti k analýze.
6. Metastatický kolorektální karcinom, který selhal při předchozí léčbě fluoropyrimidinem (5-fluorouracil nebo kapecitabin), oxaliplatinou, irinotekanem plus bevacizumab/cetuximab (levostranný RAS/BRAF divoký typ).
7. Nejméně 28 dní od poslední systémové terapie (perorální fluoropyrimidin ≥ 14 dní), s možností podstoupit paliativní radiační terapii na omezené oblasti, pokud byla dokončena více než 3 týdny před.
8. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST V1.1).
9. Očekávané přežití minimálně 3 měsíce.

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně s laboratorními hodnotami v rámci následujících limitů do 7 dnů před zařazením:

    1. Kompletní krevní obraz: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥100×10^9/l, hemoglobin (HGB) ≥9,0 g/dl.
    2. Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5× ULN nebo ≤5× ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    3. Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50ml/min, Analýza moči prokazující protein v moči <2+, u pacientů s výchozí hodnotou proteinu v moči ≥2+ by 24hodinový sběr proteinu v moči měl ukazovat <1g.
    4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5krát ULN.
11. Normální elektrokardiogram, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.
12. Žádná anamnéza jiných malignit, kromě vyléčeného karcinomu děložního hrdla in situ, nemelanomového karcinomu kůže, neinvazivních nádorů močového měchýře, neinvazivního karcinomu plic nebo maligních nádorů s nepřetržitým přežitím bez onemocnění ≥5 let po chirurgické resekci.
13. Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku a ochota používat účinnou antikoncepci během období klinického hodnocení.
14. Dobrovolná účast na klinickém hodnocení s poskytnutím informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou předchozí léčby fruquintinibem nebo podobnými perorálními cílenými léky s malou molekulou primárně zaměřenými na antiangiogenezi (včetně léků na trhu nebo zkoušených léků).
2. Pacienti s anamnézou předchozí léčby jinými protilátkovými terapiemi PD-1/PD-L1/CTLA-4 nebo jinými imunoterapiemi zaměřenými na PD-1/PD-L1/CTLA-4.
3. Pacienti, u kterých se po podání monoklonální protilátky v minulosti vyskytly závažné hypersenzitivní reakce.
4. Pacienti s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitními onemocněními v anamnéze (jako jsou, ale bez omezení,: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida a pacienti vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci kvůli astmatu, nemohou být zahrnuti). lze však zařadit následující pacienty: pacienty s vitiligem, psoriázou, alopecií nevyžadující systémovou léčbu, dobře kontrolovaným diabetem I. typu a hypotyreózou s normální funkcí štítné žlázy v substituční léčbě.
5. Pacienti, kteří k dosažení imunosuprese potřebují imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo absorbovatelnou lokální steroidní terapii (dávka >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) a stále pokračují v léčbě do 2 týdnů od počáteční dávky.
6. Pacienti s různými faktory ovlivňujícími perorální příjem léků (jako je dysfagie, post-gastrointestinální operace, chronický průjem a střevní obstrukce).
7. Pacienti s nekontrolovatelným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou drenáž.
8. Pacienti s jakýmikoli známkami nebo anamnézou krvácivé diatézy bez ohledu na závažnost, pacienti, kteří prodělali jakoukoli krvácivou příhodu ≥CTCAE stupně 3 během 4 týdnů před počáteční dávkou, nebo pacienti s nezhojenými ranami, zlomeninami, aktivními peptickými vředy, ulcerózní kolitidou nebo jinými gastrointestinálními onemocněními s aktivní krvácení nebo jiné stavy, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou způsobit závažné gastrointestinální krvácení nebo perforaci.
9. Pacienti se známými metastázami v mozku s transplantací orgánů v anamnéze.
10. Pacienti, kteří během 4 týdnů před zahájením studie podstoupili schválenou nebo zkoušenou protinádorovou léčbu, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, chirurgického zákroku, radioterapie (do 3 týdnů), biologicky cílené terapie, intervenční terapie, imunoterapie a léčby tradiční čínskou medicínou na rakovinu (podle indikací v pokynech tradiční čínské medicíny mohou být účastníci zařazeni po 2týdenním vymývacím období) (Poznámka: perorální fluoropyrimidinové léky po dobu kratší než 14 dnů, pacienti s nežádoucími účinky z předchozí léčby, s výjimkou alopecie, ne obnoven na ≤ CTCAE stupeň 1).
11. Pacienti očkovaní preventivními nebo atenuovanými vakcínami do 4 týdnů před první dávkou.

12. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně:

    1. pacienti se suboptimální kontrolou krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥150 mmHg, diastolický krevní tlak ≥90 mmHg).
    2. pacienti, kteří měli trombotické příhody, cerebrovaskulární příhody, infarkty myokardu, městnavé srdeční selhání ≥2. stupně nebo vyžadující léčbu arytmií (včetně QTc ≥480 ms) během 6 měsíců před první dávkou.
    3. pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými těžkými infekcemi (≥CTCAE infekce stupně 2), pacienti s tuberkulózou.
    4. pacienti s klinicky významnou anamnézou onemocnění jater, včetně virové hepatitidy, známí přenašeči viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. HBV DNA pozitivní (>1 × 10^4 kopií/ml nebo >2000 IU/ml ), známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a pozitivní na HCV RNA (>1 × 10^3 kopií/ml), nebo jiná dekompenzovaná onemocnění jater, chronická hepatitida vyžadující antivirovou léčbu.
    5. HIV pozitivní.
    6. špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥CTCAE stupeň 2).