ctDNA-guidet behandling af TKI Plus PD-1-hæmmer for avanceret pMMR/MSS kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Aldersspænd mellem 18 og 80 år.
2. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
3. Histologisk bekræftet fremskreden eller tilbagevendende kolorektal adenokarcinom.
4. Bekræftet normal ekspression af fejlparringsreparationsproteiner (pMMR) ved immunhistokemi eller mikrosatellitstabil (MSS) ved PCR/næste-generations sekventering.
5. Blod ctDNA maxVAF <6,5 % som påvist af NGS. blodprøver på 8-10 ml skal indsamles fra et kvalificeret testfirma til analyse.
6. Metastatisk tyktarmskræft, der har fejlet med tidligere behandling med fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin), oxaliplatin, irinotecan plus bevacizumab/cetuximab (venstre RAS/BRAF vildtype).
7. Mindst 28 dage siden sidste systemiske behandling (oral fluoropyrimidin ≥ 14 dage), med mulighed for at modtage palliativ strålebehandling til begrænsede områder, hvis den er afsluttet mere end 3 uger før.
8. Mindst én målbar læsion i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST V1.1).
9. Forventet overlevelse på mindst 3 måneder.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, med laboratorieværdier inden for følgende grænser inden for 7 dage før indskrivning:

    1. Komplet blodtal: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L, Blodpladetal (PLT) ≥100×10^9/L, Hæmoglobin (HGB) ≥9,0 g/dL.
    2. Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5× ULN eller ≤5× ULN i nærvær af levermetastaser.
    3. Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller kreatininclearance ≥50ml/min, Urinalyse, der viser urinprotein <2+, for patienter med baseline-urinprotein ≥2+, bør 24-timers urinproteinopsamling vise <1g.
    4. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​gange ULN.
11. Normalt elektrokardiogram, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.
12. Ingen historie med andre maligniteter, bortset fra helbredet cervikal carcinom in situ, non-melanom hudcancer, non-invasive blæretumorer, non-invasiv lungecancer eller ondartede tumorer med kontinuerlig sygdomsfri overlevelse på ≥5 år efter kirurgisk resektion.
13. Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder og villighed til at bruge effektiv prævention i den kliniske forsøgsperiode.
14. Frivillig deltagelse i det kliniske forsøg med informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med tidligere behandling med fruquintinib eller lignende små molekyle orale målrettede lægemidler primært rettet mod angiogenese (herunder markedsførte eller forsøgsmedicin).
2. Patienter med tidligere behandling med andre PD-1/PD-L1/CTLA-4 antistofterapier eller andre immunterapier rettet mod PD-1/PD-L1/CTLA-4.
3. Patienter, der tidligere har oplevet alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter administration af monoklonalt antistof.
4. Patienter med en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmune sygdomme (såsom, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, enteritis, vaskulitis, nefritis og patienter, der har behov for bronkodilatatorer til medicinsk intervention for astma, kan ikke inkluderes). dog tillades følgende patienter inkluderet: patienter med vitiligo, psoriasis, alopeci, der ikke kræver systemisk behandling, velkontrolleret type I diabetes og hypothyroidisme med normal skjoldbruskkirtelfunktion under substitutionsbehandling.
5. Patienter, der har behov for immunsuppressive midler, systemiske kortikosteroider eller absorberbar lokal steroidbehandling for at opnå immunsuppression (dosis >10 mg/dag prednison eller tilsvarende), og som stadig er i fortsat behandling inden for 2 uger efter indledende dosering.
6. Patienter med forskellige faktorer, der påvirker oralt lægemiddelindtag (såsom dysfagi, post-gastrointestinal kirurgi, kronisk diarré og intestinal obstruktion).
7. Patienter med ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning.
8. Patienter med tegn på eller anamnese på blødende diatese uanset sværhedsgrad, patienter, der oplevede en blødningshændelse ≥CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før initial dosering, eller patienter med uhelede sår, frakturer, aktive mavesår, ulcerøs colitis eller andre gastrointestinale sygdomme med aktiv blødning eller andre tilstande, der af investigator vurderes at kunne forårsage alvorlig gastrointestinal blødning eller perforation.
9. Patienter med kendte hjernemetastaser med en historie med organtransplantation.
10. Patienter, der modtog godkendte eller afprøvende antitumorbehandlinger inden for 4 uger før studiets start, inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, kirurgi, strålebehandling (inden for 3 uger), biologisk målrettet terapi, interventionel terapi, immunterapi og behandling med traditionel kinesisk medicin for kræft (i henhold til indikationerne i instruktionerne for traditionel kinesisk medicin kan deltagere inkluderes efter en 2-ugers udvaskningsperiode) (Bemærk: orale fluoropyrimidin-lægemidler i mindre end 14 dage, patienter med bivirkninger fra tidligere behandlinger, ekskl. alopeci, ikke gendannet til ≤CTCAE Grade 1).
11. Patienter vaccineret med forebyggende eller svækkede vacciner inden for 4 uger før den første dosis.

12. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede sygdomme, herunder:

    1. patienter med suboptimal blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥150 mmHg, diastolisk blodtryk ≥90 mmHg).
    2. patienter, som havde trombotiske hændelser, cerebrovaskulære ulykker, myokardieinfarkter, ≥Grad 2 kongestiv hjerteinsufficiens, eller som havde behov for behandling for arytmier (inklusive QTc ≥480ms) inden for 6 måneder før den første dosis.
    3. patienter med aktive eller ukontrollerede alvorlige infektioner (≥CTCAE grad 2 infektioner), tuberkulosepatienter.
    4. patienter med en klinisk signifikant anamnese med leversygdom, inklusive viral hepatitis, kendte bærere af hepatitis B-virus (HBV) skal udelukke aktiv HBV-infektion, dvs. HBV-DNA-positiv (>1 × 10^4 kopier/mL eller >2000 IE/mL ), kendt hepatitis C-virusinfektion (HCV) og HCV RNA-positiv (>1 × 10^3 kopier/mL), eller andre dekompenserede leversygdomme, kronisk hepatitis, der kræver antiviral behandling.
    5. HIV-positiv.
    6. dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥CTCAE grad 2).