Trattamento guidato dal ctDNA dell'inibitore PD-1 TKI Plus per il cancro colorettale avanzato con pMMR/MSS

Criteri di inclusione:

1. Fascia d'età compresa tra i 18 e gli 80 anni.
2. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.
3. Adenocarcinoma colorettale avanzato o recidivante confermato istologicamente.
4. Conferma della normale espressione delle proteine ​​di riparazione del disadattamento (pMMR) mediante immunoistochimica o microsatelliti stabili (MSS) mediante PCR/sequenziamento di prossima generazione.
5. ctDNA nel sangue maxVAF <6,5% rilevato da NGS. i campioni di sangue da 8-10 ml devono essere raccolti da una società di analisi qualificata per l'analisi.
6. Cancro colorettale metastatico che ha fallito con un precedente trattamento con fluoropirimidina (5-fluorouracile o capecitabina), oxaliplatino, irinotecan più bevacizumab/cetuximab (tipo selvaggio RAS/BRAF lato sinistro).
7. Almeno 28 giorni dall'ultima terapia sistemica (fluoropirimidina orale ≥ 14 giorni), con la possibilità di ricevere radioterapia palliativa in aree limitate se completata più di 3 settimane prima.
8. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST V1.1).
9. Sopravvivenza prevista di almeno 3 mesi.

10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, con valori di laboratorio entro i seguenti limiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento:

    1. Emocromo completo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10 ^ 9 / L, emoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤1,5× limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5× ULN o ≤5× ULN in presenza di metastasi epatiche.
    3. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min, analisi delle urine che mostrano proteine ​​nelle urine <2+, per i pazienti con proteine ​​nelle urine al basale ≥2+, la raccolta delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore deve mostrare <1 g.
    4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​volte ULN.
11. Elettrocardiogramma normale, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
12. Nessuna storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ curato, del cancro della pelle non melanoma, dei tumori della vescica non invasivi, del cancro del polmone non invasivo o dei tumori maligni con sopravvivenza libera da malattia continua ≥ 5 anni dopo resezione chirurgica.
13. Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile e disponibilità a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo della sperimentazione clinica.
14. Partecipazione volontaria alla sperimentazione clinica con consenso informato fornito.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una storia di precedente trattamento con fruquintinib o farmaci simili a bersaglio orale a piccole molecole mirati principalmente all'anti-angiogenesi (compresi farmaci commercializzati o sperimentali).
2. Pazienti con una storia di precedente trattamento con altre terapie anticorpali PD-1/PD-L1/CTLA-4 o altre immunoterapie mirate a PD-1/PD-L1/CTLA-4.
3. Pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione di anticorpi monoclonali.
4. Non possono essere inclusi pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva o con una storia di malattie autoimmuni (quali, ma non limitati a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, enterite, vasculite, nefrite e pazienti che necessitano di broncodilatatori per intervento medico per l'asma). tuttavia, possono essere inclusi i seguenti pazienti: pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia che non richiedono un trattamento sistemico, diabete di tipo I ben controllato e ipotiroidismo con funzione tiroidea normale in terapia sostitutiva.
5. Pazienti che necessitano di agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o terapia con steroidi locali assorbibili per ottenere l'immunosoppressione (dose >10 mg/die di prednisone o equivalente) e sono ancora in terapia continua entro 2 settimane dalla somministrazione iniziale.
6. Pazienti con vari fattori che influenzano l'assunzione di farmaci per via orale (come disfagia, intervento chirurgico post-gastrointestinale, diarrea cronica e ostruzione intestinale).
7. Pazienti con versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggi ripetuti.
8. Pazienti con qualsiasi segno o storia di diatesi emorragica indipendentemente dalla gravità, pazienti che hanno manifestato qualsiasi evento di sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale o pazienti con ferite non cicatrizzate, fratture, ulcere peptiche attive, colite ulcerosa o altre malattie gastrointestinali con sanguinamento attivo o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore potenzialmente causa di grave sanguinamento gastrointestinale o perforazione.
9. Pazienti con metastasi cerebrali note con una storia di trapianto di organi.
10. Pazienti che hanno ricevuto trattamenti antitumorali approvati o sperimentali entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, inclusi ma non limitati a chemioterapia, chirurgia, radioterapia (entro 3 settimane), terapia biologicamente mirata, terapia interventistica, immunoterapia e trattamento di medicina tradizionale cinese per cancro (secondo le indicazioni delle istruzioni della medicina tradizionale cinese, i partecipanti possono essere inclusi dopo un periodo di washout di 2 settimane) (Nota: farmaci fluoropirimidinici orali per meno di 14 giorni, pazienti con eventi avversi da precedenti trattamenti, esclusa alopecia, non recuperato a ≤ Grado 1 CTCAE).
11. Pazienti vaccinati con vaccini preventivi o attenuati entro 4 settimane prima della prima dose.

12. Pazienti con malattie gravi e/o non controllate, tra cui:

    1. pazienti con controllo non ottimale della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg).
    2. pazienti che hanno avuto eventi trombotici, accidenti cerebrovascolari, infarti del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 o che necessitano di trattamento per aritmie (incluso QTc ≥ 480 ms) entro 6 mesi prima della prima dose.
    3. pazienti con infezioni gravi attive o non controllate (infezioni di grado ≥ CTCAE 2), pazienti affetti da tubercolosi.
    4. i pazienti con una storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa l'epatite virale, portatori noti del virus dell'epatite B (HBV) devono escludere un'infezione attiva da HBV, cioè HBV DNA positivo (>1 × 10^4 copie/mL o >2000 UI/mL ), infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1 × 10^3 copie/mL), o altre malattie epatiche scompensate, epatite cronica che richiede un trattamento antivirale.
    5. HIV positivo.
    6. diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ grado 2 CTCAE).