Trilaciclib v prevenci hematopoetické suprese u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) je sedmým nejčastějším zhoubným nádorem na světě a představuje 5 % všech rakovin hlavy a krku v Číně. Mezi nimi tvoří spinocelulární karcinom hlavy a krku 90 % všech maligních nádorů hlavy a krku, včetně karcinomu nosohltanu, orofaryngeálního karcinomu, hypofaryngeálního karcinomu, karcinomu rtu, karcinomu hrtanu, karcinomu nosní dutiny, karcinomu vedlejších nosních dutin atd. komplexní anatomická a fyziologická stavba hlavy a krku, spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) je vysoce heterogenní skupina maligních nádorů. U všech spinocelulárních karcinomů hlavy a krku je více než 60 % pacientů zpočátku diagnostikováno jako lokálně pokročilé (stadium Ⅲ-Ⅳ, kromě M1). Po komplexní léčbě se u 40 %–60 % pacientů nakonec vyvine lokální recidiva nebo vzdálené metastázy a 5leté přežití je nižší než 50 %. Chemoterapie na bázi platiny zůstává hlavní možností léčby. Léčbou první volby je imunitní/cílená kombinovaná chemoterapie.

Myelosuprese vyvolaná chemoterapií (CIM) je častým a důležitým vedlejším účinkem při léčbě rakoviny. 80 % léků na chemoterapii může způsobit útlum kostní dřeně, infekci, krvácení, únavu a další nežádoucí účinky, které vážně snižují kvalitu života pacientů, zvyšují ekonomickou zátěž a mohou také vést ke snížení nebo oddálení chemoterapie, která přímo ovlivňuje protinádorovou účinnost chemoterapie. V retrospektivní analýze pacientů s malobuněčným karcinomem plic, non-Hodgkinovým lymfomem, karcinomem hlavy a krku a karcinomem prsu podle Yanli Li et al. mělo 77,5 % pacientů vysoké riziko febrilní neutropenie (FN) během chemoterapie. 18,8 % pacientů bylo hospitalizováno kvůli infekci během prvního cyklu léčby. Za každý další den kontinuální chemoterapie se riziko hospitalizace v důsledku infekce zvýšilo o 28 % u pacientů s CIN 3/4 a riziko bylo o 30 % u pacientů s CIN 4. Studie s 1111 pacienty v raném stádiu rakovina prsu léčená adjuvantní chemoterapií ze 13 velkých administrativních, akademických a komunitních center prokázala, že 61,2 % pacientek mělo opožděné a snížené dávky chemoterapie v důsledku: Neutropenie, 60,7 % pacientů s odloženou chemoterapií a snížením dávky způsobené neutropenií bude mít opět neutropenii, což vážně ovlivňuje přežití a prognózu pacientů.

CIM se projevuje především v erytropenii, neutropenii a trombocytopenii a stávající metody prevence chemoterapií indukované suprese kostní dřeně mají svá omezení. Rekombinantní lidský faktor stimulující koloby granulocytů (G-CSF) může zabránit febrilní neutropenii, ale může zvýšit riziko nežádoucích reakcí, jako je muskuloskeletální bolest. rhTPO a rhIL-11 mohou zabránit trombocytopenii navozené chemoterapií, ale operace je komplikovaná a nežádoucí účinky jsou závažné, zejména kardiální toxicita a edém. V současné době neexistuje účinná prevence erytropenie. V minulosti tradiční léčba suprese kostní dřeně nebyla skutečnou ochranou kostní dřeně. G-CSF se také podává po chemoterapii ke stimulaci proliferace přežívajících progenitorových buněk a může dokonce způsobit vyčerpání funkce hematopoetické rezervy kostní dřeně. Snížení dávky a opožděné podávání chemoterapeutických léků jsou také běžnými klinickými opatřeními pro zvládnutí CIM. Tyto úpravy dávky omezují relativní intenzitu dávky plánované léčby a mohou snížit potenciální přínos pro pacienty. Bezpečné, účinné a snadno ovladatelné preventivní léky na myelosupresi, zejména na trombocytopenii a anémii, nejsou v současné době klinicky splněny.

Trilaciclib je vysoce účinný, selektivní a reverzibilní inhibitor CDK4/6, který chrání kostní dřeň tím, že chrání hematopoetické kmenové/progenitorové buňky a lymfocyty během systémové chemoterapie. Proliferace a diferenciace progenitorových buněk jsou velmi závislé na aktivitě CDK4/6. Když jsou vystaveny příslušným dávkám traC, budou zastaveny ve fázi G1 buněčného cyklu. Intravenózní podání traC před chemoterapií tedy může chránit krevní buňky před chemoterapeutickými léky toxickými pro buněčný cyklus. Současně může treaclib chránit/posílit imunitní systém, dočasně zastavit lymfocyty, snížit apoptózu T lymfocytů a přímo posílit imunitní odpověď. Změna kinetiky proliferace a složení podskupin T buněk v nádoru je prospěšná pro posílení efektorové funkce a zlepšení mikroprostředí nádoru.

Tato prospektivní jednoramenná explorativní studie fáze II byla navržena tak, aby zhodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Trilaciclib při snižování neutropenie vyvolané chemoterapií u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Vhodní jedinci vyšetřeni podle kritérií pro zařazení a vyloučení budou dostávat chemoterapii samotnou nebo v kombinaci s imunitní/cílenou terapií a Trilaciclibem po dobu 4-6 cyklů nepřetržité léčby. Pokud účinnost není progresivní po 4-6 cyklech léčby, mohou zkoušející kombinovat s přípravkem Trilaciclib během imunitní a/nebo cílené udržovací léčby podle specifických podmínek subjektů až do progrese onemocnění nebo intolerance. Účinnost Trilaciclibu bude hodnocena incidencí neutropenie stupně ≥3 během chemoterapie jako primárním cílovým parametrem. Pokud po progresi léčby byli jedinci léčeni chemoterapií pro následnou léčbu a byli považováni za schopné užívat Trilaciclib podle hodnocení zkoušejícího bylo možné zvážit použití treaclibu, dokud u subjektů opět neprogrese onemocnění nebo dokud nebudou léčbu snášet.

Výzkumnou jednotkou této klinické studie je Shandong Cancer Hospital přidružená k Shandong First Medical University a plánuje zapsat 30 pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Tento protokol studie byl přezkoumán a schválen etickou komisí nemocnice Shandong Cancer Hospital přidružené k Shandong First Medical University.