Trilaciclib zur Vorbeugung der hämatopoetischen Unterdrückung bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Das Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) ist der siebthäufigste bösartige Tumor weltweit und macht 5 % aller Kopf- und Halskrebserkrankungen in China aus. Unter ihnen macht das Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich 90 % aller bösartigen Tumoren im Kopf- und Halsbereich aus, einschließlich Nasopharynxkarzinom, Oropharynxkrebs, Hypopharynxkrebs, Lippenkrebs, Kehlkopfkrebs, Nasenhöhlenkrebs, Nasennebenhöhlenkrebs usw. Aufgrund der Aufgrund der komplexen anatomischen und physiologischen Struktur des Kopf-Hals-Bereichs ist das Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) ein äußerst seltenes Problem heterogene Gruppe bösartiger Tumoren. Bei allen Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich wird bei mehr als 60 % der Patienten zunächst ein lokal fortgeschrittenes Stadium diagnostiziert (Stadium Ⅲ–Ⅳ, ausgenommen M1). Nach einer umfassenden Behandlung entwickeln 40–60 % der Patienten schließlich ein Lokalrezidiv oder eine Fernmetastasierung, und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei weniger als 50 %. Die platinbasierte Chemotherapie bleibt die wichtigste Behandlungsoption. Die Behandlung der ersten Wahl ist eine Immun-/Targeted-Kombinationschemotherapie.

Chemotherapie-induzierte Myelosuppression (CIM) ist eine häufige und wichtige Nebenwirkung bei der Krebsbehandlung. 80 % der Chemotherapeutika können Knochenmarksdepression, Infektionen, Blutungen, Müdigkeit und andere Nebenwirkungen verursachen, die die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen, die wirtschaftliche Belastung erhöhen und auch direkt zu einer Verringerung oder Verzögerung der Chemotherapie führen können beeinflusst die Antitumorwirksamkeit der Chemotherapie. In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, Non-Hodgkin-Lymphom, Kopf- und Halskrebs und Brustkrebs durch Yanli Li et al. hatten 77,5 % der Patienten ein hohes Risiko für febrile Neutropenie (FN) während der Chemotherapie. 18,8 % der Patienten wurden aufgrund einer Infektion während der ersten Behandlungsphase ins Krankenhaus eingeliefert. Mit jedem weiteren Tag kontinuierlicher Chemotherapie stieg das Risiko einer Krankenhauseinweisung aufgrund einer Infektion bei Patienten mit CIN 3/4 um 28 % und bei Patienten mit CIN 4 betrug das Risiko 30 %. Eine Studie mit 1111 Patienten im Frühstadium Brustkrebs, der mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurde, aus 13 großen Verwaltungs-, akademischen und gemeinschaftlichen Praxiszentren zeigte, dass 61,2 % der Patientinnen eine verzögerte und reduzierte Chemotherapie-Dosis erhalten hatten, und zwar aus folgenden Gründen: Neutropenie: 60,7 % der Patienten mit verzögerter Chemotherapie und Dosisreduktion aufgrund von Neutropenie leiden erneut an Neutropenie, was das Überleben und die Prognose der Patienten erheblich beeinträchtigt.

CIM spiegelt sich hauptsächlich in Erythropenie, Neutropenie und Thrombozytopenie wider, und die bestehenden Präventionsmethoden für eine durch Chemotherapie induzierte Knochenmarkssuppression weisen Einschränkungen auf. Rekombinanter humaner Granulozyten-Kolobie-stimulierender Fator (G-CSF) kann fieberhafte Neutropenie verhindern, kann jedoch das Risiko von Nebenwirkungen wie Muskel-Skelett-Schmerzen erhöhen. rhTPO und rhIL-11 können eine durch Chemotherapie verursachte Thrombozytopenie verhindern, die Operation ist jedoch kompliziert und die Nebenwirkungen sind schwerwiegend, insbesondere Herztoxizität und Ödeme. Derzeit gibt es keine wirksame Vorbeugung gegen Erythropenie. In der Vergangenheit war die traditionelle Behandlung der Knochenmarkssuppression kein echter Knochenmarksschutz. G-CSF wird auch nach einer Chemotherapie verabreicht, um die Proliferation überlebender Vorläuferzellen zu stimulieren, und kann sogar zur Erschöpfung der hämatopoetischen Reservefunktion des Knochenmarks führen. Dosisreduktion und verzögerte Verabreichung von Chemotherapeutika sind ebenfalls gängige klinische Maßnahmen zur Bewältigung von CIM. Diese Dosisanpassungen begrenzen die relative Dosisintensität der geplanten Behandlung und können den potenziellen Nutzen für die Patienten verringern. Sichere, wirksame und einfach anzuwendende präventive Medikamente zur Myelosuppression, insbesondere gegen Thrombozytopenie und Anämie, stellen derzeit einen ungedeckten klinischen Bedarf dar.

Trilaciclib ist ein hochwirksamer, selektiver und reversibler CDK4/6-Inhibitor, der das Knochenmark schützt, indem er hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen und Lymphozyten während einer systemischen Chemotherapie schützt. Die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen hängt stark von der Aktivität von CDK4/6 ab. Wenn sie geeigneten traC-Dosen ausgesetzt werden, werden sie in der G1-Phase des Zellzyklus angehalten. Daher kann die intravenöse Verabreichung von traC vor der Chemotherapie die Blutzellen vor zellzyklustoxischen Chemotherapeutika schützen. Gleichzeitig kann Treaclib das Immunsystem schützen/stärken, Lymphozyten vorübergehend zum Stillstand bringen, die Apoptose von T-Lymphozyten reduzieren und die Immunantwort direkt verstärken. Eine Änderung der Proliferationskinetik und der Zusammensetzung von T-Zell-Untergruppen im Tumor ist von Vorteil, um die Effektorfunktion zu verbessern und die Mikroumgebung des Tumors zu verbessern.

Diese prospektive, einarmige, explorative Phase-II-Studie wurde entwickelt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Trilaciclib bei der Reduzierung der Chemotherapie-induzierten Neutropenie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich zu bewerten. Geeignete Probanden, die anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft werden, erhalten eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit einer Immun-/zielgerichteten Therapie und Trilaciclib über 4–6 Zyklen kontinuierlicher Behandlung. Wenn die Wirksamkeit nach 4 bis 6 Behandlungszyklen nicht fortschreitet, können die Forscher je nach den spezifischen Bedingungen der Probanden eine Kombination mit Trilaciclib während der Immun- und/oder gezielten Erhaltungstherapie bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit durchführen. Die Wirksamkeit von Trilaciclib wird anhand der Inzidenz einer Neutropenie Grad ≥ 3 während der Chemotherapie als primärem Endpunkt bewertet. Nach Fortschreiten der Behandlung, wenn die Probanden für eine nachfolgende Behandlung mit Chemotherapie behandelt wurden und davon ausgegangen wurde, dass sie Trilaciclib gemäß den Bestimmungen verwenden können Nach Einschätzung des Prüfarztes könnte der Einsatz von Treaclib in Betracht gezogen werden, bis die Probanden erneut eine Krankheitsprogression zeigten oder die Behandlung nicht vertrugen.

Die Forschungseinheit dieser klinischen Studie ist das Shandong Cancer Hospital der Shandong First Medical University und plant die Aufnahme von 30 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich. Dieses Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Shandong Cancer Hospital, das der Shandong First Medical University angegliedert ist, überprüft und genehmigt.