Trilaciclib nella prevenzione della soppressione ematopoietica in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico

Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è il settimo tumore maligno più comune al mondo, rappresentando il 5% di tutti i tumori della testa e del collo in Cina. Tra questi, il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo rappresenta il 90% di tutti i tumori maligni della testa e del collo, compreso il carcinoma nasofaringeo, il cancro dell'orofaringe, il cancro dell'ipofaringe, il cancro del labbro, il cancro della laringe, il cancro della cavità nasale, il cancro del seno paranasale, ecc. A causa del La complessa struttura anatomica e fisiologica della testa e del collo, il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è un gruppo altamente eterogeneo di tumori maligni. In tutti i carcinomi a cellule squamose della testa e del collo, più del 60% dei pazienti viene inizialmente diagnosticato come localmente avanzato (stadio Ⅲ-Ⅳ, escluso M1). Dopo un trattamento completo, il 40%-60% dei pazienti svilupperà eventualmente una recidiva locale o metastasi a distanza e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 50%. La chemioterapia a base di platino rimane la principale opzione terapeutica. Il trattamento di prima linea è la chemioterapia combinata immuno-mirata.

La mielosoppressione indotta dalla chemioterapia (CIM) è un effetto collaterale comune e importante nel trattamento del cancro. L’80% dei farmaci chemioterapici può causare soppressione del midollo osseo, infezioni, sanguinamento, affaticamento e altri effetti collaterali, che riducono seriamente la qualità della vita dei pazienti, aumentano il peso economico e possono anche portare alla riduzione o al ritardo della chemioterapia, che direttamente influenza l’efficacia antitumorale della chemioterapia. In un'analisi retrospettiva di pazienti con cancro del polmone a piccole cellule, linfoma non Hodgkin, cancro della testa e del collo e cancro al seno condotta da Yanli Li et al., il 77,5% dei pazienti aveva un alto rischio di neutropenia febbrile (FN) durante la chemioterapia. Il 18,8% dei pazienti è stato ricoverato in ospedale a causa di un'infezione durante il primo ciclo di trattamento. Per ogni giorno aggiuntivo di chemioterapia continua, il rischio di ospedalizzazione dovuta a infezione aumentava rispettivamente del 28% nei pazienti con CIN 3/4, e il rischio era del 30% nei pazienti con CIN 4. Uno studio su 1.111 pazienti con CIN in stadio iniziale cancro al seno trattato con chemioterapia adiuvante da 13 grandi centri amministrativi, accademici e di pratica comunitaria hanno mostrato che il 61,2% dei pazienti aveva ritardato e ridotto dosi di chemioterapia a causa di: Neutropenia, Il 60,7% dei pazienti con chemioterapia ritardata e riduzione della dose causata dalla neutropenia avrà nuovamente neutropenia, il che incide gravemente sulla sopravvivenza e sulla prognosi dei pazienti.

La CIM si riflette principalmente nell’eritropenia, nella neutropenia e nella trombocitopenia e i metodi di prevenzione esistenti per la soppressione del midollo osseo indotta dalla chemioterapia presentano dei limiti. Il fattore ricombinante umano stimolante il coloby dei granulociti (G-CSF) può prevenire la neutropenia febbrile, ma può aumentare il rischio di reazioni avverse come il dolore muscoloscheletrico. rhTPO e rhIL-11 possono prevenire la trombocitopenia indotta dalla chemioterapia, ma l'operazione è complicata e le reazioni avverse sono gravi, in particolare tossicità cardiaca ed edema. Attualmente non esiste una prevenzione efficace per l’eritropenia. In passato, il trattamento tradizionale per la soppressione del midollo osseo non era una vera protezione del midollo osseo. Il G-CSF viene somministrato anche dopo la chemioterapia per stimolare la proliferazione delle cellule progenitrici sopravvissute e può persino causare l'esaurimento della funzione di riserva ematopoietica del midollo osseo. Anche la riduzione della dose e la somministrazione ritardata dei farmaci chemioterapici sono misure cliniche comuni per far fronte alla CIM. Questi aggiustamenti della dose limitano l’intensità della dose relativa del trattamento pianificato e possono ridurre il potenziale beneficio per i pazienti. Farmaci preventivi sicuri, efficaci e facili da utilizzare per la mielosoppressione, in particolare per la trombocitopenia e l’anemia, rappresentano attualmente esigenze cliniche insoddisfatte.

Trilaciclib è un inibitore CDK4/6 altamente potente, selettivo e reversibile che protegge il midollo osseo proteggendo le cellule staminali/progenitrici emopoietiche e i linfociti durante la chemioterapia sistemica. La proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici dipendono molto dall'attività di CDK4/6. Quando vengono esposti a dosi adeguate di traC, verranno arrestati nella fase G1 del ciclo cellulare. Pertanto, la somministrazione endovenosa di traC prima della chemioterapia può proteggere le cellule del sangue dai farmaci chemioterapici tossici per il ciclo cellulare. Allo stesso tempo, treaclib può proteggere/potenziare il sistema immunitario, far arrestare temporaneamente i linfociti, ridurre l’apoptosi dei linfociti T e migliorare direttamente la risposta immunitaria. La modifica della cinetica di proliferazione e della composizione dei sottoinsiemi di cellule T nel tumore è utile per migliorare la funzione effettrice e migliorare il microambiente tumorale.

Questo studio prospettico, a braccio singolo, esplorativo, di fase II è stato progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trilaciclib nel ridurre la neutropenia indotta dalla chemioterapia in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico. I soggetti idonei selezionati in base ai criteri di inclusione ed esclusione riceveranno la chemioterapia da sola o combinata con terapia immunitaria/mirata e Trilaciclib per 4-6 cicli di trattamento continuo. Se l'efficacia non è progressiva dopo 4-6 cicli di trattamento, i ricercatori possono associare Trilaciclib durante la terapia immunitaria e/o di mantenimento mirata in base alle condizioni specifiche dei soggetti fino alla progressione della malattia o all'intolleranza. L'efficacia di Trilaciclib sarà valutata dall'incidenza di neutropenia di grado ≥ 3 durante la chemioterapia come endpoint primario. Dopo la progressione del trattamento, se i soggetti sono stati trattati con chemioterapia per il trattamento successivo e sono stati considerati in grado di utilizzare Trilaciclib secondo il programma valutazione dello sperimentatore, l’uso di treaclib poteva essere preso in considerazione fino a quando i soggetti non presentavano nuovamente una progressione della malattia o diventavano intolleranti al trattamento.

L'unità di ricerca di questo studio clinico è lo Shandong Cancer Hospital, affiliato alla Shandong First Medical University, e prevede di arruolare 30 pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Questo protocollo di studio è stato esaminato e approvato dal comitato etico dello Shandong Cancer Hospital affiliato alla Shandong First Medical University.