Role ztráty kanálu KATP u diabetu 2. typu (BC)

Celosvětová epidemie obezity se vyvinula vedle a je kauzálně spojena s epidemií inzulínové rezistence a diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Koncentrace inzulínu v plazmě jsou obvykle zvýšeny u lidí s inzulínovou rezistencí, které lze připsat zvýšení rychlosti sekrece inzulínu pomocí pankreatických β-buněk; U lidí s T2DM však p-buňky nakonec nedokážou „držet krok“ a existuje crossover od inzulínové hypersecrece po náměst.

V β-buňkách slouží KATP kanály jako spojení mezi rostoucí sekrecí glukózy a inzulínu. Na rozdíl od jiných buněk v těle je absorpce glukózy β-buňkami přímo úměrná množství glukózy v krvi, takže zvýšení glukózy v krvi vede ke zvýšenému metabolismu a produkci ATP. Tento ATP uzavírá kanál KATP, depolarizuje buňku a zvyšuje zvýšení intracelulárního Ca2+, což stimuluje sekreci inzulínu. Kritická role kanálů KATP při kontrole sekrece inzulínu je jasně prokázána mutacemi zisk-funkce (GOF), které zvyšují aktivitu kanálu, což brání depolarizaci glukózy a sekreci inzulínu. Takové mutace jsou základem novorozence diabetes mellitus (NDM) u lidí a těžkých diabetes u experimentálních NDM myší, které exprimují transgenní GOF mutantní kanály KATP. Zatímco toto paradigma znamená, že ztráta KATP by měla způsobit opačný účinek, tj. Hypersecrece inzulínu, myši s úplným knockoutem (KO) KATP vykazují jen malé důkazy o hyperinzulinismu, místo toho vyvíjejí sníženou sekreci a zhoršenou toleranci glukózy od velmi raného věku. Je zajímavé, že bylo prokázáno, že ztráta funkcí (LOF) mutací u myší vedou ke zvýšené sekreci inzulínu, ale tyto „crossover“ do podřízeného fenotypu KO, když jsou zpochybněny stravou s vysokým obsahem tuku, odrážejí progresi T2DM od hypersekrece k náměstci. U lidí byly mutace LOF spojeny s vrozeným hyperinzulinismem, charakterizované hyperserci inzulínu a hypoglykémie od mladého věku. Přes tento časný hyperinzulinismus však děti z CHI obecně vystupují, ztrácí sekreci inzulínu a postupem s časem postupují k diabetu. Proti jednoduchému modelu přímo spojuje inhibici KATP k sekreci inzulínu, tato pozorování lidí a myší modely naznačují složitější regulaci, kde akutní depolarizace indukuje sekreci inzulínu, ale když je prodloužena, sekrece začne selhat.

Elektrická měření z β-buněk izolovaných ostrůvků prokázala, že inkubace ve vysoké glukóze má za následek snížení aktivity KATP a myší modely obezity a diabetu vykazují zvýšenou elektrickou aktivitu a ztrátu KATP v poměru ke ztrátě glykemické kontroly. Tato pozorování nás vedla k rozvoji hypotézy, že β-buňky podrobené chronické stimulaci v důsledku zvýšené inzulínové rezistence postupně ztratí KATP, což nakonec způsobí, že „crossover“ k náměru, které je pozorováno v T2DM. V této studii je naším cílem testovat tuto hypotézu, podávání jediné dávky antagonisty KATP glipizidu (5mg) a použití výsledné sekrece inzulínu k nepřímo posouzení aktivity KATP kanálu v ostrůvcích dobrovolníků z následujících čtyř kohortů, štíhlé a normoglykemické ( Lean Ngt), obézní s normoglykémií (obezita NGT), obézní se zhoršeným půstem glukóza (obezita IFG) a obézní diabetes typu 2 (obezita T2DM).