Ruolo della perdita del canale KATP nel diabete di tipo 2 (BC)

L'epidemia mondiale dell'obesità si è sviluppata a fianco ed è causalmente legata all'epidemia di insulino -resistenza e al diabete mellito di tipo 2 (T2DM). Le concentrazioni plasmatiche di insulina sono in genere elevate nelle persone con insulino-resistenza attribuibili ad un aumento del tasso di secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche; Tuttavia, nelle persone con T2DM, le cellule β alla fine non riescono a "tenere il passo" e c'è un crossover dall'ipersecrezione da insulina alla sotto-secrezione.

Nella cellula β, i canali KATP fungono da legame tra aumento della secrezione di glucosio e insulina. A differenza di altre cellule del corpo, l'assorbimento del glucosio da parte della cellula β è direttamente proporzionale alla quantità di glucosio nel sangue, quindi un aumento del glucosio nel sangue provoca un aumento del metabolismo e la produzione di ATP. Questo ATP chiude il canale KATP, depolarizzando la cellula e guidando un aumento del Ca2+intracellulare, che stimola la secrezione di insulina. Il ruolo critico dei canali KATP nel controllo della secrezione di insulina è chiaramente dimostrato dalle mutazioni di guadagno di funzione (GOF) che aumentano l'attività del canale, prevenendo la depolarizzazione mediata dal glucosio e la secrezione di insulina. Tali mutazioni sono alla base del diabete mellito neonatale (NDM) nell'uomo e nel diabete grave nei topi NDM sperimentali che esprimono canali KATP mutanti GOF transgenici. Mentre questo paradigma implica che la perdita di KATP dovrebbe causare l'effetto opposto, cioè l'ipersecrezione di insulina, i topi con knockout completo (KO) di KATP mostrano poche prove di iperinsulinismo, invece sviluppando una secrezione ridotta e una tolleranza al glucosio compromessa fin da un'età molto precoce. Curiosamente, è stato dimostrato che le mutazioni della perdita di funzione (LOF) nei topi risultano un aumento della secrezione di insulina, ma questi "crossover" al fenotipo KO sotto secrezione quando sfidati con una dieta ad alto contenuto di grassi, rispecchiando la progressione di T2DM dall'ipersecrezione alla sottosecrezione. Nell'uomo, le mutazioni del LOF sono state associate all'iperinsulinismo congenito, caratterizzata da ipersecrezione di insulina e ipoglicemia fin da giovane. Tuttavia, nonostante questo iperinsulinismo precoce, i bambini con CHI generalmente rimettono, perdendo la secrezione di insulina e persino progredendo nel diabete con il tempo. Contrastanti al modello semplice che accoppia direttamente l'inibizione di KATP alla secrezione di insulina, queste osservazioni da esseri umani e modelli di topo suggeriscono una regolazione più complessa in cui la depolarizzazione acuta induce la secrezione di insulina ma quando prolungata, la secrezione inizia a fallire.

Le misurazioni elettriche dalle cellule β di isolotti isolati hanno dimostrato che l'incubazione nell'elevato glucosio provoca una riduzione dell'attività KATP e i modelli murini di obesità e diabete mostrano una maggiore attività elettrica e una perdita di KATP in proporzione alla loro perdita di controllo glicemico. Queste osservazioni ci hanno portato a sviluppare l'ipotesi che le cellule β sottoposte a stimolazione cronica a causa di una maggiore resistenza all'insulina perde progressivamente KATP, causando infine il "crossover" alla sottosegrezione che si osserva in T2DM. In questo studio il nostro obiettivo è quello di testare questa ipotesi, somministrando una singola dose dell'antagonista KATP glipizide (5mg) e usando la conseguente secrezione di insulina per valutare indirettamente l'attività del canale KATP nelle isole dei volontari dalle seguenti quattro coorti, magre e normoglicemica ( Lean Ngt), obesi con normoglicemia (obesità ngt), obesi con glucosio a digiuno compromesso (Obesità IFG) e diabete di tipo 2 obeso (Obesità T2DM).